A Phase 2b randomized clinical trial of the oral p38α inhibitor neflamapimod in dementia with Lewy bodies (DLB)

Imagina que tu cerebro es una ciudad bulliciosa. En esta ciudad, hay diferentes tipos de atascos de tráfico. Uno de los tipos más famosos es el Alzheimer, donde las carreteras se obstruyen con basura pegajosa y viscosa (placas amiloides) y cables enredados (ovillos de tau). Pero hay otro atasco de tráfico, menos famoso, llamado Demencia con Cuerpos de Lewy (DCL). En la DCL, el problema no es solo la basura; es que la red eléctrica de la ciudad —la parte que mantiene las luces encendidas y el tráfico moviéndose con fluidez— empieza a parpadear y a fallar. Esta red eléctrica es el "sistema colinérgico", una red de células nerviosas que nos ayuda a prestar atención, recordar cosas y mover nuestros cuerpos. Cuando este sistema falla, las personas con DCL experimentan confusión, alucinaciones y movimientos temblorosos. Los científicos han estado intentando construir una "sobrecarga de energía" para reparar esta red parpadeante, pero hasta ahora, las herramientas que han probado solo dan una chispa diminuta y temporal. Necesitan una mejor forma de mantener las luces encendidas.

Entra en escena una nueva herramienta llamada neflamapimod. Piensa en ella como un mecánico especializado diseñado para reparar los cables específicos de la red eléctrica de la DCL. En una prueba más pequeña y temprana, este mecánico pareció hacer maravillas, pero solo si la ciudad no tenía también la basura pegajosa del Alzheimer obstruyendo las calles. La gran pregunta era: si encontramos personas que tienen solo el parpadeo de la DCL (y no la basura del Alzheimer), y les damos al mecánico con la fuerza adecuada, ¿podemos reparar la red? Un equipo de investigadores se propuso responder a esto con un experimento masivo de 16 semanas que involucró a 159 personas. Querían ver si el mecánico podía evitar que la ciudad se volviera más oscura y caótica.

La historia de este experimento, sin embargo, es un poco como una carrera donde los corredores empezaron con los zapatos equivocados y el mapa estaba ligeramente borroso. Los investigadores reclutaron a 159 participantes con probable DCL. Intentaron ser muy cuidadosos, excluyendo a cualquier persona que pudiera tener esa basura pegajosa del Alzheimer en su sistema mediante la comprobación de un marcador en sangre llamado p-tau181 en plasma. Establecieron una regla: si el marcador era demasiado alto (≥27.2 pg/mL), la persona no podía participar. Esperaban que esto creara un grupo de pacientes de "DCL pura", aquellos con más probabilidades de beneficiarse de la reparación. Dividieron el grupo en dos: la mitad recibió al mecánico real (neflamapimod, 40 mg tres veces al día), y la otra mitad recibió una pastilla falsa (placebo).

Cuando terminaron las 16 semanas, el resultado principal fue un poco decepcionante. Los investigadores midieron cuánto cambió la gravedad de la demencia de los participantes utilizando una puntuación llamada CDR-SB. En el panorama general, el grupo que tomaba el mecánico real no mejoró significamente respecto al grupo que tomaba la pastilla falsa. La "red eléctrica" no recibió un impulso claro y mensurable. Lo mismo ocurrió con otras pruebas, como la rapidez con la que la gente podía levantarse y caminar (la prueba Timed Up and Go) o cómo se sentían respecto a su condición general. Incluso las pruebas de sangre para la inflamación cerebral general no mostraron diferencias entre los dos grupos.

Pero la historia no termina con un "no funcionó" rotundo. Los investigadores empezaron a investigar por qué no funcionó, y encontraron dos culpables escurridizos.

Primero, el mapa estaba borroso. La prueba que utilizaron para filtrar la basura del Alzheimer había cambiado de versión. Los investigadores pensaban que estaban excluyendo a personas con niveles altos de basura, pero debido a una confusión entre las versiones antigua y nueva de la prueba, accidentalmente permitieron la entrada de más personas con la basura del Alzheimer de lo planeado. Resulta que el mecánico solo funciona bien en la red de "DCL pura", no en una red que también está obstruida por la basura del Alzheimer. Cuando los investigadores revisaron los datos y separaron a los pacientes de "DCL pura" (aquellos con niveles de basura muy bajos, específicamente por debajo de 21 pg/mL), la historia cambió. En este grupo más pequeño y limpio, el mecánico sí pareció ayudar. Las personas que tomaban el fármaco real mejoraron ligeramente, mientras que el grupo placebo empeoró ligeramente. Fue un indicio de que el mecánico podría realmente funcionar, pero solo si eres muy estricto sobre a quién dejas entrar en la ciudad.

Segundo, los corredores tenían los zapatos equivocados. Los investigadores comprobaron cuánto fármaco llegó realmente a la sangre. Esperaban que los "zapatos" (las cápsulas de las pastillas) entregaran una cantidad específica de medicina, pero la cantidad promedio en la sangre fue menor de lo esperado. Era como intentar correr un maratón con zapatos que son una talla demasiado pequeña; el corredor (el fármaco) simplemente no podía conseguir suficiente velocidad para terminar la carrera. Cuando miraron a las personas que sí recibieron una dosis mayor del fármaco en la sangre, esas personas mostraron más mejoría. Esto sugirió que el lote específico de pastillas utilizado en la parte principal del estudio no era lo suficientemente fuerte para hacer el trabajo.

Hubo otro indicio interesante. Un pequeño grupo de participantes se sometió a escaneos cerebrales (RM) para observar la "red eléctrica" misma. En este grupo minúsculo, las personas que tomaban el fármaco vieron que la red de energía de su cerebro (el prosencéfalo basal) se hacía ligeramente más grande o dejaba de encogerse, mientras que la red del grupo placebo se encogía. Esto coincidía con lo que los científicos esperaban que el fármaco hiciera: proteger y reparar las células nerviosas específicas que estaban fallando.

Entonces, ¿cuál es el veredicto? El titular principal es que la gran prueba de 16 semanas no demostró que el fármaco funcione para todos. El objetivo principal no se alcanzó. Sin embargo, los investigadores no se dan por vencidos. Creen que el fallo no se debió a que el fármaco sea malo, sino a que el experimento tuvo dos fallos técnicos: se incluyeron demasiadas personas con el tipo equivocado de demencia (co-patología de Alzheimer) y las pastillas utilizadas no eran lo suficientemente fuertes para lograr la dosis adecuada en la sangre.

El artículo sugiere que si lo intentan de nuevo con una regla más estricta para mantener fuera la basura del Alzheimer y utilizan una nueva versión más fuerte de la píldora que garantice la dosis correcta, podrían finalmente ver la "sobrecarga de energía" que están buscando. Es la historia de un mecánico prometedor que fue enviado al vecindario equivocado con las herramientas equivocadas, pero que podría ser el héroo que esta ciudad específica necesita si logran mejorar la logística la próxima vez.