A Phase 2b randomized clinical trial of the oral p38α inhibitor neflamapimod in dementia with Lewy bodies (DLB)

あなたの脳が、活気ある都市であると想像してみてください。この都市には、さまざまな種類の交通渋滞があります。アルツハイマー病として有名な種類は、道路が粘着性のあるネバネバしたゴミ（アミロイド・プラーク）や、もつれたワイヤー（タウ・タングル）で詰まってしまうものです。しかし、他にもう一つ、あまり有名ではない交通渋滞があります。それはレビー小体型認知症（DLB）です。DLBでは、単にゴミが問題なのではなく、都市の電力網、つまり明かりを灯し、交通をスムーズに動かし続ける部分が、ちらつき、故障し始めることが問題なのです。この電力網こそが、私たちの注意力や記憶、そして体の動きを助ける「コリン作動系」というネットワークです。このシステムが不安定になると、DLBの人々は混乱、幻覚、そして体の震えを経験します。科学者たちは、このちらつく電力網を直すために「サージ（急激な電圧上昇）」を作ろうとしてきましたが、これまでのところ、彼らが試してきた道具は、ごくわずかな一時的な火花を散らすことしかできませんでした。彼らは、明かりを灯し続けるためのより良い方法を必要としています。

ここで、「ネフラマピモド」と呼ばれる新しい道具が登場します。これは、DLBの電力網にある特定のワイヤーを修理するために設計された、専門のメカニック（整備士）だと考えてください。より小規模で初期のテストでは、このメカニックは、もし都市にアルツハイマー病の粘着質なゴミが道路を塞いでいなければ、驚くべき成果を上げたようです。大きな疑問は、もし「純粋な」DLBのちらつきだけが見つかり（アルツハイマー病のゴミがない状態）、適切な強さでメカニックを与えれば、電力網を直せるのかどうか、ということです。研究チームは、159人を対象とした大規模な16週間の実験を行い、この問いに答えるべく乗り出しました。彼らは、このメカニックが都市が暗くなり、混沌とするのを防げるかどうかを確認したいと考えました。

しかし、この実験の物語は、ランナーが間違った靴を履き、地図が少しぼやけているレースのようなものです。研究者たちは、DLBの疑いがある159人の参加者を募りました。彼らは、血液中の「p-tau181」というマーカーをチェックすることで、アルツハイマー病の粘着質なゴミが体内にある可能性のある人を排除しようと、非常に慎重に作業を行いました。彼らは、もしマーカーが高すぎれば（27.2 pg/mL以上）、その人は参加できないというルールを設けました。彼らは、このグループを「純粋な」DLB患者、つまり修理を受ける可能性が最も高い人々で作ることを望みました。彼らはグループを二つに分けました。半分は本物のメカニック（ネフラマピモド、1日3回40mg）を受け取り、もう半分は偽物の薬（プラセボ）を受け取りました。

16週間が経過したとき、主要な結果は、少しがっかりするものでした。研究者たちは、CDR-SBと呼ばれるスコアを用いて、参加者の認知症の重症度がどのように変化したかを測定しました。全体的な視点で見ると、本物のメカニックを服用したグループは、偽物の薬を服用したグループよりも有意に改善することはありませんでした。「電力網」に明確に測定可能なブーストがかかったわけではありませんでした。立ち上がって歩く速さを測るテスト（Timed Up and Goテスト）や、自分自身の状態をどう感じるかといった他のテストについても、同様の結果でした。脳の一般的な炎症を示す血液検査でも、両グループの間に差は見られませんでした。

しかし、物語は単なる「うまくいかなかった」という結末では終わりません。研究者たちは、なぜうまくいかなかったのかを掘り下げ始め、二つの巧妙な犯人を見つけ出しました。

第一に、地図がぼやけていたことです。ゴミ（アルツハイマー病の要素）を排除するために使用したテストのバージョンが変わっていました。研究者は、アルツハイマー病のゴミが高い人々を除外しているつもりでしたが、古いバージョンと新しいバージョンの混同により、計画よりも多くのアルツハイマー病のゴミを持つ人々を誤って入れてしまったのです。結局のところ、このメカニックは「純粋な」DLBの電力網にはうまく機能しますが、アルツハイマー病のゴミで詰まったグリッドには機能しないのです。研究者がデータを振り返り、純粋なDLB患者（ゴミのレベルが非常に低い、具体的には21 pg/mL未満の人々）を分けたところ、物語は変わりました。この小さく、よりクリーンなグループにおいて、メカニックは実際に効果を発揮しているように見えました。本物の薬を飲んでいた人々はわずかに改善し、一方でプラセボのグループはわずかに悪化しました。これは、もし非常に厳格に誰を都市に入れるかを決めれば、メカニックは実際に機能する可能性があるというヒントでした。

第二に、ランナーが間違った靴を履いていたことです。研究者は、薬が実際にどれくらい血液中に届いたかを確認しました。彼らは「靴」（カプセル剤）が特定の量の薬を届けると予想していましたが、血液中の平均量は予想よりも低くなっていました。それはまるで、サイズが小さすぎる靴を履いてマラソンを走ろうとしているようなもので、ランナー（薬）はレースを完走するための十分なスピードを得ることができなかったのです。彼らが、血液中に実際に高い用量の薬が得られていた人々を調べたところ、それらの人々はより多くの改善を示しました。これは、メインの試験で使用された特定のバッチの薬が、仕事をこなすのに十分な強さを持っていなかったことを示唆しています。

もう一つ、興味深い手がかりがありました。少数の参加者が、電力網そのものを観察するために脳スキャン（MRI）を受けました。この極めて小さなグループにおいて、薬を服用していた人々は、脳の電力網（基底前脳）がわずかに大きくなるか、あるいは縮小が止まる様子を見せましたが、プラセボのグループの電力網は縮小していました。これは、科学者たちがこの薬に期待していたこと、つまり、失敗しつつある特定の神経細胞を保護し、修理するという役割と一致していました。

では、結論はどうでしょうか？ メインの見出しとしては、この16週間の大きなテストは、この薬がすべての人に効くことを証明できなかった、というものです。主要な目標は達成されませんでした。しかし、研究者たちは諦めてはいません。彼らは、失敗の原因は薬が悪いからではなく、実験に二つの不具合があったからだと信じています。つまり、間違ったタイプの認知症（アルツハイマー病の併存病理）を持つ人が入り込みすぎたこと、そして、血液中に正しい用量を届けるのに十分な強さの薬ではなかったことです。

この論文は、もしアルツハイマー病のゴミを排除するためのより厳格なルールを用い、正しい用量を保証する新しい、より強力なバージョンの薬を使用すれば、ついに私たちが探している「サージ（電圧上昇）」が見られるかもしれない、と示唆しています。これは、有望なメカニックが、間違った近所に、間違った道具を持って送り込まれてしまった物語ですが、もし次に物流を正しく整えることができれば、この特定の都市が必要とするヒーローになれるかもしれない、というお話です。