A Phase 2b randomized clinical trial of the oral p38α inhibitor neflamapimod in dementia with Lewy bodies (DLB)

Stel je voor dat je brein een bruisende stad is. In deze stad zijn verschillende soorten verkeersopstoppingen. Een beroemd soort is Alzheimer, waarbij de wegen verstopt raken met plakkerig, slijmerig afval (amyloïde plaques) en verstrengelde draden (tau-tangles). Maar er is nog een andere, minder bekende verkeersopstopping genaamd Lewy Body Dementie (LBD). Bij LBD is het probleem niet alleen het afval; het is dat het elektriciteitsnet van de stad — het deel dat de lichten aan de houdt en het verkeer soepel laat doorstromen — begint te flikkeren en uit te vallen. Dit elektriciteitsnet is het "cholinerge systeem", een netwerk van zenuwcellen dat ons helpt om op te letten, dingen te onthouden en onze lichamen te bewegen. Wanneer dit systeem hapert, ervaren mensen met LBD verwarring, hallucinaties en schokkerige bewegingen. Wetenschappers hebben geprobeerd een "stroomstoot" te bouwen om dit flikkerende net te repareren, maar tot nu toe gaven de hulpmiddelen die ze hebben geprobeerd slechts een kleine, tijdelijke vonk. Ze hebben een betere manier nodig om de lichten aan te houden.

Ontmoet een nieuw hulpmiddel genaamd neflamapimod. Denk aan dit als een gespecialiseerde monteur die ontworpen is om de specifieke draden in het LBD-elektriciteitsnet te repareren. In een kleinere, eerdere test leek deze monteur wonderen te verrichten, maar alleen als de stad niet ook het plakkerige Alzheimer-afval in de straten had zitten. De grote vraag is: als we mensen vinden die alleen de flikkerende LBD hebben (en geen Alzheimer-afval), en we geven hen de monteur op de juiste sterkte, kunnen we dan het net herstellen? Een team van onderzoekers zette een grote, 16-weken durende experiment op om deze vraag te beantwoorden. Ze wilden zien of de monteur de stad kon stoppen met donkerder en chaotischer worden.

Het verhaal van dit experiment is echter een beetje als een race waarbij de hardlopers met de verkeerde schoenen begonnen en de kaart licht wazig was. De onderzoekers rekruteerden 159 deelnemers met een waarschijnlijke diagnose LBD. Ze probeerden zeer zorgvuldig te zijn door iedereen die mogelijk dat plakkerige Alzheimer-afval in hun systeem had uit te sluiten door een bloedmarker genaamd plasma p-tau181 te controleren. Ze stelden een regel op: als de marker te hoog was (≥27,2 pg/mL), mocht de persoon niet deelnemen. Ze hoopten hiermee een groep "zuivere" LBD-patiënten te creëren, degenen die het meest waarschijnlijk baat zouden hebben bij de reparatie. Ze verdeelden de groep in tweeën: de ene helft kreeg de echte monteur (neflamapimod, 40 mg drie keer per dag), en de andere helft kreeg een nep-pil (placebo).

Toen de 16 weken voorbij waren, was het belangrijkste resultaat een beetje teleurstellend. De onderzoekers maten hoeveel de ernst van de dementie van de deelnemers veranderde met behulp van een score genaamd CDR-SB. In het grote plaatje deed de groep die de echte monteur nam het niet significant beter dan de groep die de nep-pil nam. Het "elektriciteitsnet" kreeg geen duidelijk, meetbaar voordeel. Dat gold ook voor andere tests, zoals hoe snel mensen konden opstaan en lopen (de Timed Up and Go-test) of hoe zij over hun algemene toestand dachten. Zelfs bloedtests voor algemene hersenontsteking toonden geen verschil tussen de twee groepen.

Maar het verhaal eindigt niet met een vlak "het werkte niet." De onderzoekers begonnen te graven naar waarom het niet werkte, en ze vonden twee sluwe boosdoeners.

Ten eerste was de kaart wazig. De test die ze gebruikten om het Alzheimer-afval uit te sluiten, was van versie veranderd. De onderzoekers dachten dat ze mensen met hoge niveaus van afval uitsloten, maar door een verwarring tussen de oude en nieuwe versies van de test, lieten ze per ongeluk meer mensen met Alzheimer-afval toe dan ze van plan waren. Het blijkt dat de monteur alleen goed werkt op het "zuivere" LBD-net, niet op een net dat ook verstopt zit met Alzheimer-afval. Toen de onderzoekers terugkeken in de data en de "zuivere" LBD-patiënten scheidden (hen met zeer lage niveaus van afval, specifటు onder de 21 pg/mL), veranderde het verhaal. In deze kleinere, schonere groep leek de monteur wel te helpen. De mensen die de echte medicijnen namen, werden iets beter, terwijl de placebo-groep iets slechter werd. Het was een aanwijzing dat de monteur eigenlijk zou kunnen werken, maar alleen als je heel streng bent over wie je de stad binnenlaat.

Ten tweede hadden de hardlopers de verkeerde schoenen aan. De onderzoekers controleerden hoeveel van het medicijn daadwerkelijk in het bloed terechtkwam. Ze verwachtten dat de "schoenen" (de pilcapsules) een specifieke hoeveelheid medicijn zouden leveren, maar de gemiddelde hoeveelheid in het bloed was lager dan verwacht. Het was alsof je een marathon probeert te rennen met schoenen die een maat te klein zijn; de hardloper (het medicijn) kon simpelweg niet genoeg snelheid krijgen om de race te voltooien. Toen ze naar de mensen keken die wel een hogere dosis van het medicijn in hun bloed hadden, vertoonden die mensen meer verbetering. Dit suggereerde dat de specifieke batch pillen die in het hoofddeel van de studie werd gebruikt, niet sterk genoeg was om de klus te klaren.

Er was nog een andere interessante aanwijzing. Een kleine groep deelnemers kreeg hersenscans (MRI) om naar het "elektriciteitsnet" zelf te kijken. In deze kleine groep zagen de mensen die het medicijn kregen dat hun hersen-elektriciteitsnet (de basisvoorhersenen) zelfs iets groter werd of stopte met krimpen, terwijl het net van de placebo-groep kromp. Dit kwam overeen met wat wetenschappers hoopten dat het medicijn zou doen: het beschermen en repareren van de specifieke zenuwcellen die aan het falen waren.

Dus, wat is het oordeel? De belangrijkste kop is dat de grote, 16-weken durende test niet bewees dat het medicijn voor iedereen werkt. Het primaire doel werd niet gehaald. Echter, de onderzoekers gooien de handdoek niet in de ring. Ze geloven dat de mislukking niet kwam omdat het medicijn slecht is, maar omdat het experiment twee foutjes bevatte: te veel mensen met het verkeerde type dementie (Alzheimer-co-pathologie) waren opgenomen, en de pillen die werden gebruikt waren niet sterk genoeg om de juiste dosis in het bloed te krijgen.

Het artikel suggereert dat als ze het opnieuw proberen met een striktere regel om het Alzheimer-afval buiten te houden en een nieuwe, sterkere versie van de pil gebruiken die garandeert dat de juiste dosis wordt geleverd, ze eindelijk de "stroomstoot" kunnen vinden waar ze naar op zoek zijn. Het is het verhaal van een veelbelovende monteur die naar de verkeerde buurt werd gestuurd met de verkeerde gereedschappen, maar die misschien wel de held is die deze specifieke stad nodig heeft als ze de logistiek de volgende keer wel op orde hebben.