Breast cancer–osteoclast interactions generate hybrid-like cells via non-canonical fusion and cell-in-cell processes

عندما ينتشر السرطان من موقعه الأصلي إلى العظام، فإنه يواجه بيئة معادية ومزدحمة. فالعظم ليس مجرد هيكل ثابت؛ بل هو نسيج حي يتم تفكيكه وإعادة بنائه باستمرار بواسطة خلايا متخصصة تسمى الخلايا الهادمة للعظام (osteoclasts). تعمل هذه الخلايا مثل فرق هدم مجهرية، حيث تقوم بإذابة العظام القديمة لإفساح المجال للنمو الجديد. وفي كثير من الحالات، تتعلم خلايا سرطان الثدي التي تنتقل إلى العظام محاكاة سلوك خلايا العظام هذه، وهي خدعة تساعدها على البقاء والاختباء من الجهاز المناعي. وقد عرف العلماء منذ زمن طويل أن خلايا السرطان وخلايا العظام تتواصل مع بعضها البعض، عادةً عن طريق إرسال إشارات كيميائية عبر الفراغ الموجود بينهما. وغالبًا ما تؤدي هذه المحادثة إلى حلقة مفرغة حيث يحفز السرطان خلايا العظام لتفكيك المزيد من العظام، مما يطلق العناصر الغذائية التي تغذي الورم. ومع ذلك، ظلت الطبيعة الدقيقة لكيفية تفاعل هذين النوعين المختلفين جدًا من الخلايا على المستوى الفيزيائي لغزًا.

لقد كشف فريق من الباحثين في جامعة مدينة هونغ كونغ والجامعة الصينية في هونغ كونغ الآن عن طريقة جديدة مذهلة تتفاعل بها هذه الخلايا. فقد اكتشفوا أن خلايا سرطان الثدي لا تكتفي فقط بإرسال الرسائل إلى الخلايا الهادمة للعظام، بل يمكنها الاندماج جسديًا معها. وباستخدام التصوير المتقدم والأدوات الجينية، لاحظ العلماء أنه مع تشكل الخلايا الهادمة للعظام ونضجها، يمكنها ابتلاع خلايا سرطانية قريبة أو الاندماج مباشرة معها. وتخلق هذه العملية خلية هجينة، وهي كيان واحد يحتوي على الآليات الخاصة بكل من خلية إذابة العظام والخلية السرطانية. وهذه الخلايا الهجينة ليست مجرد فضول بيولوجي؛ بل يبدو أنها تمتلك مجموعة فريدة من التعليمات التي تسمح لها بإعادة تشكيل محيطها، وتشجيع نمو الأوعية الدموية، وربما التهرب من دفاعات الجسم. وتشير الدراسة إلى أن هذا الاندماج الجسدي المباشر هو استراتيجية لم يتم ملاحظتها سابقًا تستخدمها الأورام للتكيف والازدهار داخل العظام.

لفهم كيفية حدوث ذلك، نظر الباحثون أولاً في البيانات البشرية من المرضى المصابين بسرطان الثدي الذي انتشر إلى العظام. ومن خلال تحليل الملفات الجينية لآلاف الخلايا الفردية، وجدوا مجموعة صغيرة ولكن مهمة من الخلايا السرطانية التي تعبر عن جينات توجد عادةً فقط في الخلايا الهادمة للعظام. كانت هذه الخلايا السرطانية ترتدي في الأساس تنكرًا، حيث تحمل البصمة الجينية لنفس الخلايا التي تحاول التعايش معها. وقد لمح هذا الملاحظة إلى أن شيئًا أكثر من مجرد الإشارات الكيميائية البسيطة كان يحدث. ولاختبار ذلك، انتقل الفريق إلى المختبر، حيث قاموا بزراعة خلايا سرطان الثدي من الفئران بجانب الخلايا الهادمة للعظام النامية. وقاموا بتمييز الخلايا السرطانية بعلامة فلورية حمراء والخلايا الهادمة للعظام بعلامة خضراء، مما سمح لهم بمراقبة التفاعل في الوقت الفعلي تحت المجهر.

ما شاهدوه كان عملية ديناميكية ونشطة. فبينما بدأت الخلايا الهادمة للعظام في الاندماج معًا لتكوين هياكلها الكبيرة متعددة النوى، قامت أيضًا بسحب الخلايا السرطانية القريبة. وفي بعض الحالات، كانت الخلية السرطانية تدخل داخل الخلية الهادمة للعظام أثناء تكوينها، لتصبح محاصرة داخل الخلية النامية. وفي حالات أخرى، كانت هناك خلية هجينة مكتملة التكوين تندمج مع خلية أخرى، مما يخلق هيكلًا أكبر. وقد التقط الباحثون هذه الأحداث عبر الفيديو، مما أظهر دمج الخلايا السرطانية في سيتوبلازم الخلايا الهادمة للعظام. والأهم من ذلك، أن الخلايا السرطانية لم تمت ببساطة بالداخل؛ بل ظلت نوى هذه الخلايا سليمة ونشطة، واستمرت في العمل بينما كانت محاطة بمواد الخلية الهادمة للعظام. وقد أكد هذا أن نوعي الخلايا قد اندمجا فيزيائيًا لتشكيل حالة هجينة جديدة.

ثم قام الفريق بعزل هذه الخلايا الهجينة من أطباق الزراعة باستخدام الليزر لقطعها بشكل فردي. وقاموا بتسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA)، وهو المخطط الجيني لهذه الهجن، لمعرفة كيف تغير سلوكها. وكانت النتائج متميزة؛ فلم تكن الخلايا الهجينة مجرد مزيج من الوالدين، بل طورت هوية فريدة. فقد أظهرت نشاطًا عاليًا في المسارات المتعلقة بإعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلوية، وهي السقالة الهيكلية التي تربط الخلايا ببعضها البعض، وفي المسارات التي تعزز نمو أوعية دموية جديدة. كما قامت بتنشيط مسارات إشارات محددة مرتبطة بالسرطان، بما في ذلك مساري PI3K-AKT وHippo، المعروفين بتحفيز نمو الخلايا وبقائها. في المقابل، أظهرت الخلايا الهادمة للعظام التي لم تندمج مع الخلايا السرطانية ملفًا مختلفًا، يركز أكثر على الاستجابات المناعية والالتهابات القياسية.

كما بحث الباحثون فيما يحدث للخلايا السرطانية نفسها عندما تكون بالقرب من الخلايا الهادمة للعظام. ووجدوا أن وجود الخلايا الهادمة للعظام، خاصة عند تلامس الخلايا، تسبب في تغيير التعبير الجيني للخلايا السرطانية. بدأت الخلايا السرطانية في تشغيل الجينات المرتبطة بتطور خلايا الدم ووظيفة الخلايا الهادمة للعظام، متبنيةً فعليًا بعض سمات خلايا العظام. وكان هذا التغيير أقوى بكثير عندما كان هناك تلامس مباشر مقارنة بوجود حاجز يسمح فقط بمرور الإشارات الكيميائية. وهذا يشير إلى أن اللمس الجسدي هو محفز حاسم لهذا التحول. وللتأكد من ذلك في نظام حي، حقن الفريق خلايا سرطانية موسومة في فئران تم تعديلها وراثيًا بحيث يمكن لخلاياها الهادمة للعظام فقط تفعيل علامة محددة. ووجدوا أن الخلايا السرطانية في العظام، وليس في الأعضاء الأخرى مثل الكبد أو الرئتين، قد اكتسبت هذه العلامة، مما أثبت أن التفاعل مع الخلايا الهادمة للعظام كان يحدث تحديدًا داخل بيئة العظام.

أخيرًا، نظر الباحثون في نشاط بروتين رئيسي يسمى YAP1، وهو مشارك في التحكم في نمو الخلايا وشكلها. ووجدوا أنه في الخلايا الهجينة، أظهرت نوى الخلايا السرطانية مستويات عالية من بروتين YAP1 النشط، بينما أظهرت نوى الخلايا الهادمة للعظام مستويات منخفضة. وأشار هذا الاختلال إلى أن الخلايا الهجينة كانت في حالة تحبذ النمو والانقسام السريع. إن وجود هذه الخلايا الهجينة في عينات المرضى البشريين، والتي تم تحديدها من خلال نفس التوقيعات الجينية الموجودة في تجارب الفئر "المخبرية"، أكد أن هذه الظاهرة ليست مجرد نتاج مخبري، بل هي سمة حقيقية للمرض البشري. وتخلص الدراسة إلى أن خلايا سرطان الثدي يمكنها الاندماج جسديًا مع الخلايا الهادمة للعظام لإنشاء خلايا هجينة متكيفة بشكل فريد مع بيئة العظام. وتمتلك هذه الهجن مزيجًا من السمات التي تسمح لها بإعادة تشكيل مصفوفة العظام، واستقطاب الأوعية الدموية، وربما الاختباء من الجهاز المناعي، مما يقدم منظورًا جديدًا حول كيفية إنشاء الأورام موطئ قدم لها داخل الهيكل العظمي.