Breast cancer–osteoclast interactions generate hybrid-like cells via non-canonical fusion and cell-in-cell processes

암이 원래의 부위에서 뼈로 전이되면, 암은 적대적이고 혼잡한 환경에 직면하게 됩니다. 뼈는 단순히 정적인 지지체가 아닙니다. 뼈는 파골세포(osteoclasts)라고 불리는 특화된 세포들에 의해 끊임없이 분해되고 재건되는 살아있는 조직입니다. 이 세포들은 미세한 철거 작업반처럼 행동하며, 새로운 성장을 위한 공간을 만들기 위해 오래된 뼈를 녹여냅니다. 많은 경우, 뼈로 이동한 유방암 세포들은 이러한 뼈 세포의 행동을 모방하는 법을 배우는데, 이는 그들이 생존하고 면역 체계로부터 숨는 데 도움이 되는 속임수입니다. 과학자들은 암 세포와 뼈 세포가 서로 대화를 나눈다는 사실을 오래전부터 알고 있었으며, 대개는 세포 사이의 공간을 통해 화학적 신호를 보냄으로써 이루어집니다. 이 대화는 종종 암이 뼈 세포를 자극하여 더 많은 뼈를 분해하게 만들고, 그 결과 종양에 영양을 공급하는 영양분을 방출하게 하는 악순장(vicious cycle)으로 이어집니다. 그러나 이 두 가지 매우 다른 유형의 세포가 물리적 수준에서 어떻게 상호작용하는지에 대한 정확한 본질은 오랫동안 미스터리로 남아 있었습니다.

홍콩 시립 대학교와 홍콩 중국 대학교의 연구팀은 이제 이 세포들이 상호작용하는 놀라운 새로운 방법을 밝혀냈습니다. 그들은 유방암 세포가 파골세포에게 메시지를 보낼 뿐만 아니라, 그들과 물리적으로 결합할 수 있다는 것을 발견했습니다. 과학자들은 첨단 이미징과 유전 도구를 사용하여, 파골세포가 형성되고 성숙함에 따라 주변의 암 세포를 삼키거나 암 세포와 직접 융합할 수 있음을 관찰했습니다. 이 과정은 하이브리드 세포, 즉 뼈를 녹이는 세포의 기제와 암 세포의 기제를 모두 포함하는 단일 개체를 만들어냅니다. 이 하이브리드 세포는 단순한 생물학적 경이로움이 아닙니다. 이들은 주변 환경을 재구성하고, 혈관 성장을 촉진하며, 잠재적으로 신체의 방어 체계를 피할 수 있는 독특한 일련의 지침을 보유하고 있는 것으로 보입니다. 이 연구는 이러한 직접적인 물리적 병합이 종양이 뼈 안에서 적응하고 번성하기 위해 사용하는, 이전에 간과되었던 전략임을 시사합니다.

이 현상이 어떻게 일어나는지 이해하기 위해, 연구진은 먼저 뼈로 전이된 유방암 환자의 인간 데이터를 조사했습니다. 수천 개의 개별 세포의 유전적 프로필을 분석함으로써, 그들은 전형적으로 파골세포에서만 발견되는 유전자를 발현하는 소수이지만 유의미한 그룹의 암 세포를 발견했습니다. 이 암 세포들은 본질적으로 변장을 하고 있었으며, 자신들이 공존하려는 바로 그 세포의 유전적 특징을 지니고 있었습니다. 이러한 관찰은 단순한 화학적 신호 이상의 무언가가 일어나고 있음을 암시했습니다. 이를 테스트하기 위해 연구팀은 실험실로 이동하여, 마우스 유방암 세포를 발달 중인 파골세포와 함께 배양했습니다. 그들은 암 세포에는 빨간색 형광 표지를, 파골세포에는 초록색 표지를 붙여 현미경 아래에서 실시간으로 상호작용을 관찰할 수 있게 했습니다.

그들이 목격한 것은 역동적이고 활발한 과정이었습니다. 파골세포가 커다란 다핵 구조를 형성하기 위해 서로 융합하기 시작할 때, 그들은 또한 주변의 암 세포를 끌어당겼습니다. 어떤 경우에는 암 세포가 형성 중인 파골세포 내부로 들어가 성장하는 세포 안에 갇히기도 했습니다. 또 다른 경우에는, 완전히 형성된 하이브리드 세포가 다른 세포와 융합하여 더욱 큰 구조를 만들기도 했습니다. 연구진은 암 세포가 파골세포의 세포질 속으로 통합되는 과정을 비디오로 포착했습니다. 결정적으로, 암 세포는 그 안에서 단순히 죽지 않았습니다. 그들의 핵은 온전하고 활발하게 유지되었으며, 파골세포의 물질에 둘러싸인 상태에서도 계속 기능을 수행했습니다. 이는 두 세포 유형이 물리적으로 결합하여 새로운 하이브리드 상태를 형성한다는 것을 확인시켜 주었습니다 배양 접시에서 레이저를 사용하여 이 하이브리드 세포들을 개별적으로 분리해 낸 후, 연구진은 이들의 유전적 청사진인 RNA를 시퀀싱하여 행동이 어떻게 변했는지 확인했습니다.

결과는 뚜xt했습니다. 하이브리드 세포는 단순히 두 부모 세포의 혼합물이 아니었습니다. 그들은 독특한 정체성을 발달시켰습니다. 이들은 세포를 결합시키는 구조적 골격인 세포외 기질을 재구성하는 경로와 새로운 혈관 성장을 촉진하는 경로에서 높은 활성을 보였습니다. 또한 세포 성장과 생존을 주도하는 것으로 알려진 PI3K-AKT 및 Hippo 경로를 포함한 특정 암 관련 신호 경로를 활성화했습니다. 반면, 암 세포와 융합되지 않은 파골세포는 표준 면역 반응 및 염증에 집중된 다른 프로필을 보여주었습니다.

연구진은 또한 파골세포 근처에 있을 때 암 세포 자체에 어떤 일이 일어나는지 조사했습니다. 그들은 파골세포의 존재, 특히 세포들이 서로 접촉하고 있을 때 암 세포가 자신의 유전자 발현을 변화시킨다는 것을 발견했습니다. 암 세포는 혈액 세포 발달 및 파골세포 기능과 관련된 유전자를 켜기 시작했으며, 사실상 뼈 세포의 특성을 채택했습니다. 이러한 변화는 화학적 신호만을 통과시키는 장벽에 의해 분리되어 있을 때보다 직접적인 접촉이 있을 때 훨씬 더 강력했습니다. 이는 물리적 접촉이 이러한 변형의 결정적인 트리거임을 시사합니다. 이 현상을 살아있는 생체 시스템에서 확인하기 위해, 연구팀은 오직 파골세포만이 특정 표지자를 활성화할 수 있도록 유전적으로 설계된 마우스를 대상으로 표지된 암 세포를 주입했습니다. 그들은 뼈에 있는 암 세포가 (간이나 폐와 같은 다른 장기가 아닌) 해당 표지자를 획득했음을 발견했으며, 이는 파골세포와의 상호작용이 뼈 환경 내에서 특이적으로 일어나고 있음을 입증했습니다.

마지막으로, 연구진은 세포의 성장과 형태를 조절하는 데 관여하는 핵심 단백질인 YAP1의 활성을 조사했습니다. 그들은 하이브리드 세포에서 암 핵은 활성 YAP1 수치가 높은 반면, 파골세포 핵은 낮은 수치를 보인다는 것을 발견했습니다. 이러한 불균형은 하이브리드 세포가 급격한 성장과 분열에 유리한 상태에 있음을 시사했습니다. 마우스 실험에서 발견된 것과 동일한 유전적 특징을 통해 확인된 인간 환자 샘플 내 하이브리드 세포의 존재는, 이 현상이 단순한 실험실의 인공물이 아니라 실제 인간 질병의 특징임을 확인시켜 주었습니다. 연구는 유방암 세포가 파골세포와 물리적으로 결합하여 뼈 환경에 독특하게 적응한 하이브리드 세포를 생성할 수 있다고 결론짓습니다. 이 하이브리드 세포들은 뼈 기질을 재구성하고, 혈관을 모집하며, 잠재적으로 면역 체계를 피할 수 있는 특성들을 혼합하여 보유하고 있으며, 이는 종양이 골격 내에 발판을 마련하는 방식에 대한 새로운 관점을 제공합니다.