Breast cancer–osteoclast interactions generate hybrid-like cells via non-canonical fusion and cell-in-cell processes
这项研究揭示了乳腺癌细胞与骨微环境中的破骨细胞之间的直接相互作用，通过非典型融合和细胞内细胞过程产生了类杂合细胞，从而驱动了独特的转录重编程，进而促进肿瘤的适应与转移。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
当癌症从原始部位扩散到骨骼时，它面临着一个充满敌意且拥挤的环境。骨骼不仅仅是一个静态的支架；它是一种活体组织，不断被一种被称为破骨细胞（osteoclasts）的特化细胞进行分解和重建。这些细胞就像微型的拆迁队，通过溶解旧骨骼为新生长腾出空间。在许多情况下，转移到骨骼的乳腺癌细胞学会了模仿这些骨细胞的行为，这种诡计帮助它们在骨骼中生存并躲避免疫系统的探测。科学家们早已知晓癌细胞与骨细胞之间会进行“对话”，通常是通过在两者之间的空间内传递化学信号来实现。这种对话往往会导致一个恶性循环：癌症触发骨细胞分解更多的骨骼，从而释放出滋养肿瘤的营养物质。然而，这两种截然不同的细胞类型在物理层面上究竟是如何相互作用的，其精确本质一直是一个谜。
香港城市大学和香港中文大学的一个研究小组现在揭示了一种令人震惊的新型细胞相互作用方式。他们发现，乳腺癌细胞不仅向破骨细胞发送信息，甚至可以与它们发生物理融合。利用先进的成像技术和遗传工具，科学家们观察到，随着破骨细胞的形成和成熟，它们可以吞噬附近的癌细胞或直接与它们融合。这一过程创造了一种混合细胞，即一个同时包含骨溶解细胞和癌细胞机制的单一实体。这些混合细胞不仅仅是生物学上的奇观；它们似乎拥有一套独特的指令，能够重塑周围环境、促进血管生长，并可能逃避身体的防御。该研究表明，这种直接的物理融合是肿瘤为了适应并在骨骼中茁立而使用的一种此前被忽视的策略。
为了理解这一过程是如何发生的，研究人员首先分析了来自骨转移乳腺癌患者的人类数据。通过分析数千个单个细胞的基因图谱，他们发现了一小群但具有显著意义的癌细胞，这些细胞正在表达通常仅存在于破骨细胞中的基因。这些癌细胞本质上是在“伪装”，携带了它们试图与之共存的细胞的遗传特征。这一观察结果暗示，发生的不仅仅是简单的化学信号传递。为了测试这一点，团队转向实验室研究，将小鼠乳腺癌细胞与发育中的破骨细胞共同培养。他们用红色荧光标记癌细胞，用绿色荧光标记破骨细胞，从而能够在显微镜下实时观察它们的相互作用。
他们所看到的是一个动态且活跃的过程。当破骨细胞开始融合形成大型的多核结构时，它们也会将附近的癌细胞拉入其中。在某些情况下，一个癌细胞会在破后还在形成过程中进入破骨细胞，从而被困在不断增长的细胞内。在其他情况下，一个完全形成的混合细胞会与另一个融合，创造出一个更大的结构。研究人员捕捉到了这些事件的视频，展示了癌细胞如何被纳入破骨细胞的细胞质中。至关重要的是，癌细胞在内部并未仅仅死亡；它们的细胞核保持完整且活跃，在被破骨细胞物质包围的同时继续发挥功能。这证实了这两种细胞类型是在物理上结合，从而形成了一种新的、混合的状态。
随后，团队使用激光将这些混合细胞从培养皿中单独切割出来。他们对这些混合细胞的RNA（即遗传蓝图）进行了测序，以观察其行为发生了怎样的变化。结果非常显著。这些混合细胞不仅仅是两个亲本细胞的简单混合；它们已经发展出了独特的身份。它们在与细胞外基质（维持细胞结构的支架）重塑相关的通路，以及促进新血管生长相关的通路中表现出高度活性。它们还激活了特定的癌症相关信号通路，包括已知能驱动细胞生长和生存的PI3K-AKT和Hippo通路。相比之下，那些未与癌细胞融合的破骨细胞则表现出不同的特征，更多地侧重于标准的免疫反应和炎症。
研究人员还调查了癌细胞在靠近破骨细胞时会发生什么。他们发现，破骨细胞的存在（尤其是当细胞发生接触时）会导致癌细胞改变自身的基因表达。癌细胞开始开启与血细胞发育和破骨细胞功能相关的基因，有效地采纳了骨细胞的部分特征。当细胞通过屏障仅能进行化学信号传递时，这种变化比直接物理接触时要弱得多。这表明，物理接触是触发这种转变的关键诱因。为了在活体系统中证实这一点，团队将标记的癌细胞注入了经过基因工程改造的小鼠体内，这些小鼠的破骨细胞只能激活特定的标记物。他们发现，位于骨骼中的癌细胞（而非肝脏或肺部等其他器官中的癌细胞）吸收了这一标记，证明了这种相互作用是专门发生在骨骼环境中的。
最后，研究人员调查了涉及控制细胞生长和形状的关键蛋白YAP1的活性。他们发现，在混合细胞中，癌细胞核显示出高水平的活性YAP1，而破骨细胞核显示的水平较低。这种不平衡表明，混合细胞处于一种有利于快速生长和分裂的状态。通过在人类患者样本中识别出与小鼠实验中相同的遗传特征，研究人员确认了这种现象的存在，证明这并非仅仅是实验室的人为产物，而是人类疾病的一个真实特征。该研究得出结论，乳腺癌细胞可以通过与破骨细胞物理融合来创造出能够适应骨骼环境的混合细胞。这些混合细胞拥有一种融合的特性，使它们能够重塑骨基质、招募血管，并可能隐藏起来躲避免疫系统，这为肿瘤如何在骨骼中建立据点提供了全新的视角。
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