Breast cancer–osteoclast interactions generate hybrid-like cells via non-canonical fusion and cell-in-cell processes

Wanneer kanker zich vanuit de oorspronkelijke locatie naar de botten verspreidt, krijgt het te maken met een vijandige en drukke omgeving. Het bot is niet alleen een statisch steunwerk; het is levend weefsel dat constant wordt afgebroken en weer opgebouwd door gespecialiseerde cellen die osteoclasten worden genoemd. Deze cellen fungeren als microscopische sloopploegen, die oud bot oplossen om plaats te maken voor nieuwe groei. In veel gevallen leren borstkankercellen die naar het bot reizen het gedrag van deze botcellen na te bootsen, een truc die hen helpt te overleven en te schuilen voor het immuunsysteem. Wetenschappers weten al lang dat kankercellen en botcellen met elkaar communiceren, meestal door chemische signalen te sturen over de ruimte tussen hen in. Dit gesprek leidt vaak tot een vicieuze cirkel waarbij de kanker de botcellen stimuleert om meer bot af te breken, waardoor voedingsstoffen vrijkomen die de tumor voeden. De precieze aard van hoe deze twee zeer verschillende celtypen op een fysiek niveau met elkaar interageren, bleef echter een mysterie.

Een team onderzoekers van de City University of Hong Kong en The Chinese University of Hong Kong heeft nu een verrassende nieuwe manier ontdekt waarop deze cellen met elkaar interageren. Ze ontdekten dat borstkankercellen niet alleen berichten sturen naar osteoclasten; ze kunnen ook fysiek met hen versmelten. Met behulp van geavanceerde beeldvorming en genetische instrumenten observeerden de wetenschappers dat, naarmate osteoclasten zich vormen en rijpen, ze nabijgelegen kankercellen kunnen opslokken of direct met hen kunnen fuseren. Dit proces creëert een hybride cel, een enkel entiteit die de machinerie bevat van zowel een botafbrekende cel als een kankercel. Deze hybride cellen zijn niet slechts een biologische curiositeit; ze lijken over een unieke set instructies te beschikken die hen in staat stellen hun omgeving te herstructureren, de groei van bloedvaten te stimuleren en potentieel de lichaamshulpmiddelen te ontwijken. De studie suggere houdt dat deze directe fysieke versmelting een eerder over het hoofd geziene strategie is die tumoren gebruiken om zich aan te passen en te gedijen binnen het bot.

Om te begrijpen hoe dit gebeurt, keken de onderzoekers eerst naar menselijke gegevens van patiënten met borstkanker die naar het bot was uitgezaaid. Door de genetische profielen van duizenden individuele cellen te analysen, vonden ze een kleine maar significante groep kankercellen die genen tot expressie brachten die typisch alleen bij osteoclasten voorkomen. Deze kankercellen droegen in feite een vermomming, waarbij ze de genetische handtekening van de cellen die ze probeerden te coëxisteren met een. Deze observatie gaf aan dat er meer aan de hand was dan eenvoudige chemische signalering. Om dit te testen, ging het team over naar het laboratorium, waar ze muisborstkankercellen samen met ontwikkelende osteoclasten kweekten. Ze labelden de kankercellen met een rode fluorescerende marker en de osteoclasten met een groene, waardoor ze de interactie in realtime onder een microscoop konden volgen.

Wat ze zagen was een dynamisch en actief proces. Terwijl de osteoclasten begonnen samen te smelten om hun grote, meerkernige structuren te vormen, trokken ze ook de nabijgelegen kankercellen aan. In sommige gevallen kwam een kankercel in een osteoclast terecht terwijl deze nog in formatie was, waardoor de cel gevangen raakte binnen de groeiende cel. In andere gevallen fuseerde een volledig gevormde hybride cel met een andere, wat een nog grotere structuur creëerde. De onderzoekers legden deze gebeurtenissen vast op video, waarbij ze lieten zien hoe kankercellen werden opgenomen in het cytoplasma van de osteoclasten. Cruciaal was dat de kankercellen binnenin niet simpelweg stierven; hun kernen bleven intact en actief, terwijl ze bleven functioneren terwijl ze werden omringd door het osteoclastmateriaal. Dit bevestigde dat de twee celtypen fysiek combineerden om een nieuwe, hybride staat te vormen.

Het team isoleerde deze hybride cellen vervolgens uit de kweekbakjes met behulp van een laser om ze individueel uit te snijden. Ze sequencen de RNA, het genetische blauwdruk, van deze hybriden om te zien hoe hun gedrag was veranderd. De resultaten waren duidelijk. De hybride cellen waren niet alleen een mix van de twee ouders; ze hadden een unieke identiteit ontwikkeld. Ze vertoonden een hoge activiteit in paden die gerelateerd zijn aan het herstructureren van de extracellulaire matrix, wat het structurele steunwerk is dat cellen bij elkaar houdt, en in paden die de groei van nieuwe bloedvaten bevorderen. Ze activeerden ook specifieke kankergerelateerde signaalroutes, waaronder de PI3K-AKT en Hippo-paden, die bekend staan om het aansturen van celgroei en overleving. In contrast vertoonden de osteoclasten die niet met kankercellen waren versmolten een ander profiel, gericht meer op standaard immuunreacties en ontsteking.

De onderzoekers onderzochten ook wat er met de kankercellen zelf gebeurde wanneer ze in de buurt van osteoclasten waren. Ze vonden dat de aanwezigheid van osteoclasten, met name wanneer de cellen elkaar aanraakten, ervoor zorgde dat de kankercellen hun eigen genexpressie veranderden. De kankercellen begonnen genen aan te zetten die geassocieerd zijn met de ontwikkeling van bloedcellen en osteoclastfunctie, waardoor ze effectief enkele van de eigenschappen van de botcellen overnamen. Deze verandering was veel sterker wanneer de cellen in direct contact waren vergeleken met wanneer ze werden gescheiden door een barrière die alleen chemische signalen doorliet. Dit suggereert dat fysiek contact een cruciale trigger is voor deze transformatie. Om dit in een levend systeem te bevestigen, injecteerden het team gelabelde kankercellen in muizen die genetisch gemanipuleerd waren zodat alleen hun osteoclasten een specifieke marker konden activeren. Ze vonden dat de kankercellen in het bot, maar niet in andere organen zoals de lever of longen, deze marker hadden opgepikt, wat bewees dat de interactie met osteoclasten specifiek binnen de botomgeving plaatsvond.

Ten slotte keken de onderzoekers naar de activiteit van een sleutelproteïne genaamd YAP1, die betrokken is bij het controleren van celgroei en -vorm. Ze vonden dat in de hybride cellen de kankernuclei hoge niveaus van actief YAP1 vertoonden, terwijl de osteoclastnuclei lage niveaus vertoonden. Dit onbalans suggereerde dat de hybride cellen in een staat verkeerden die gunstig was voor snelle groei en deling. De aanwezigheid van deze hybride cellen in menselijke patiëntmonsters, geïdentificeerd via dezelfde genetische handtekeningen als gevonden in de muisexperimenten, bevestigde dat dit fenomeen niet slechts een laboratoriumartefact is, maar een echt kenmerk van de menselijke ziekte. De studie concludeert dat borstkankercellen fysiek kunnen versmelten met osteoclasten om hybride cellen te creëren die uniek zijn aangepast aan de botomgeving. Deze hybriden bezitten een mengeling van eigenschappen die hen in staat stellen om het botmatrix te herstructureren, bloedvaten te rekruteren en potentieel het immuunsysteem te ontwijken, wat een nieuw perspectief biedt op hoe tumoren een voet aan de grond krijgen in het skelet.