Breast cancer–osteoclast interactions generate hybrid-like cells via non-canonical fusion and cell-in-cell processes

Cuando el cáncer se propaga desde su sitio original hacia los huesos, se enfrenta a un entorno hostil y congestionado. El hueso no es solo un andamio estático; es un tejido vivo que se descompone y se reconstruye constantemente mediante células especializadas llamadas osteoclastos. Estas células actúan como equipos de demolición microscópicos, disolviendo el hueso viejo para dar lugar al nuevo crecimiento. En muchos casos, las células del cáncer de mama que viajan al hueso aprenden a imitar el comportamiento de estas células óseas, un truco que les ayuda a sobrevivir y a esconderse del sistema inmunitario. Los científicos saben desde hace tiempo que las células cancerosas y las células óseas se comunican entre sí, generalmente enviando señales químicas a través del espacio que las separa. Esta conversación suele conducir a un ciclo vicioso en el que el cáncer activa a las células óseas para que degraden más hueso, liberando nutrientes que alimentan al tumor. Sin embargo, la naturaleza precisa de cómo estos dos tipos de células tan diferentes interactúan a un nivel físico ha seguido siendo un misterio.

Un equipo de investigadores de la Universidad de la Ciudad de Hong Kong y la Universidad China de Hong Kong ha descubierto ahora una nueva y sorprendente forma en que estas células interactúan. Descubrieron que las células del cáncer de mama no solo envían mensajes a los osteoclastos, sino que pueden fusionarse físicamente con ellos. Utilizando técnicas de imagen avanzadas y herramientas genéticas, los científicos observaron que, a medida que los osteoclastos se forman y maduran, pueden engullir células cancerosas cercanas o fusionarse directamente con ellas. Este proceso crea una célula híbrida, una entidad única que contiene la maquinaria tanto de una célula destructora de hueso como de una célula cancerosa. Estas células híbridas no son solo una curiosidad biológica; parecen poseer un conjunto único de instrucciones que les permiten remodelar su entorno, fomentar el crecimiento de vasos sanguíneos y, potencialmente, evadir las defensas del cuerpo. El estudio sugiere que esta fusión física directa es una estrategia previamente pasada por alto que los tumores utilizan para adaptarse y prosperar dentro del hueso.

Para comprender cómo ocurre esto, los investigadores analizaron primero datos humanos de pacientes con cáncer de mama que se había propagado al hueso. Al analizar los perfiles genéticos de miles de células individuales, encontraron un grupo pequeño pero significativo de células cancerosas que expresaban genes que normalmente solo se encuentran en los osteoclastos. Estas células cancerosas estaban, esencialmente, usando un disfraz, portando la firma genética de las mismas células con las que intentaban coexistir. Esta observación insinuaba que algo más que una simple señalización química estaba ocurriendo. Para probar esto, el equipo pasó al laboratorio, cultivando células de cáncer de mama de ratón junto con osteoclastos en desarrollo. Etiquetaron las células cancerosas con un marcador fluorescente rojo y los osteoclastos con uno verde, lo que les permitió observar la interacción en tiempo real bajo un microscopio.

Lo que vieron fue un proceso dinámico y activo. A medida que los osteoclastos comenzaban a fusionarse para formar sus grandes estructuras multinucleadas, también atraían a las células cancerosas cercanas. En algunos casos, una célula cancerosa entraba en un osteoclasto mientras este aún se estaba formando, quedando atrapada dentro de la célula en crecimiento. En otros casos, una célula híbrida ya formada se fusionaba con otra, creando una estructura aún mayor. Los investigadores capturaron estos eventos en vídeo, mostrando cómo las células cancerosas eran incorporadas al citoplasma de los osteoclastos. Crucialmente, las células cancerosas no simplemente morían en el interior; sus núcleos permanecían intactos y activos, continuando su funcionamiento mientras estaban rodeados del material del osteoclasto. Esto confirmó que los dos tipos de células se estaban combinando físicamente para formar un nuevo estado híbrido.

El equipo aisló después estas células híbridas de los platos de cultivo utilizando un láser para extraerlas individualmente. Secuenciaron el ARN, el plano genético, de estos híbridos para ver cómo había cambiado su comportamiento. Los resultados fueron distintos. Las células híbridas no eran solo una mezcla de sus dos progenitores; habían desarrollado una identidad única. Mostraron una alta actividad en las vías relacionadas con la remodelación de la matriz extracelular, que es el andamio estructural que mantiene unidas a las células, y en las vías que promueven el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. También activaron rutas de señalización específicas relacionadas con el cáncer, incluyendo las vías PI3K-AKT y Hippo, que son conocidas por impulsar el crecimiento y la supervivencia celular. En contraste, los osteoclastos que no se habían fusionado con células cancerosas mostraban un perfil diferente, centrado más en las respuestas inmunitarias y la inflamación estándar.

Los investigadores también investigaron qué ocurría con las propias células cancerosas cuando estaban cerca de los osteoclastos. Descubrieron que la presencia de los osteocostos, particularmente cuando las células estaban en contacto, causaba que las células cancerosas cambiaran su propia expresión genética. Las células cancerosas comenzaban a activar genes asociados con el desarrollo de células sanguíneas y la función de los osteoclastos, adoptando efectivamente algunos de los rasgos de las células óseas. Este cambio era mucho más fuerte cuando las células estaban en contacto directo en comparación con cuando estaban separadas por una barrera que solo permitía el paso de señales químicas. Esto sugiere que el contacto físico es un desencadenante crítico para esta transformación. Para confirmar esto en un sistema vivo, el equipo inyectó células cancerosas etiquetadas en ratones que habían sido modificados genéticamente para que solo sus osteoclastos pudieran activar un marcador específico. Encontraron que las células cancerosas en el hueso, pero no en otros órganos como el hígado o los pulmones, habían adquirido este marcador, demostrando que la interacción con los osteoclastos estaba ocurriendo específicamente dentro del entorno óseo.

Finalmente, los investigadores analizaron la actividad de una proteína clave llamada YAP1, que participa en el control del crecimiento y la forma de las células. Descubrieron que en las células híbridas, los núcleos cancerosos mostraban niveles altos de YAP1 activo, mientras que los núcleos de los osteoclastos mostraban niveles bajos. Este desequilibrio sugería que las células híbridas se encontraban en un estado que favorecía el crecimiento y la división rápidos. La presencia de estas células híbridas en muestras de pacientes humanos, identificadas mediante las mismas firmas genéticas halladas en los experimentos con ratones, confirmó que este fenómeno no es solo un artefacto de laboratorio, sino una característica real de la enfermedad humana. El estudio concluye que las células del cáncer de mama pueden fusionarse físicamente con los osteoclastos para crear células híbridas que están adaptadas de forma única al entorno óseo. Estos híbridos poseen una mezcla de rasgos que les permiten remodelar la matriz ósea, reclutar vasos sanguíneos y, potencialmente, esconderse del sistema inmunitario, ofreciendo una nueva perspectiva sobre cómo los tumores establecen un punto de apoyo en el esqueleto.