Breast cancer–osteoclast interactions generate hybrid-like cells via non-canonical fusion and cell-in-cell processes

Quando il cancro si diffonde dal suo sito originale alle ossa, affronta un ambiente ostile e affollato. L'osso non è solo un'impalcatura statica; è un tessuto vivo che viene costantemente demolito e ricostruito da cellule specializzate chiamate osteoclasti. Queste cellule agiscono come squadre di demolizione microscopiche, dissolvendo l'osso vecchio per fare spazio alla nuova crescita. In molti casi, le cellule del cancro al seno che viaggiano verso l'osso imparano a imitare il comportamento di queste cellule ossee, un trucco che aiuta loro di sopravvivere e nascondersi dal sistema immunitario. Gli scienziati sanno da tempo che le cellule cancerose e le cellule ossee si "parlano", solitamente inviando segnali chimici attraverso lo spazio tra di esse. Questa conversazione porta spesso a un ciclo vizioso in cui il cancro stimola le cellule ossee a demolire più osso, rilasciando nutrienti che nutrono il tumore. Tuttavia, la natura precisa di come questi due tipi di cellule molto diversi interagiscano su un livello fisico è rimasta un mistero.

Un team di ricercatori della City University of Hong Kong e della The Chinese University of Hong Kong ha ora scoperto un nuovo, sorprendente modo in cui queste cellule interagiscono. Hanno scoperto che le cellule del cancro al seno non si limitano a inviare messaggi agli osteoclasti; possono fondersi fisicamente con essi. Utilizzando tecniche di imaging avanzate e strumenti genetici, gli scienziati hanno osservato che, mentre gli osteoclasti si formano e maturano, possono inglobare le cellule cancerose vicine o fondersi direttamente con esse. Questo processo crea una cellula ibrida, un'unica entità che contiene il macchinario sia di una cellula che dissolve l'osso, sia di una cellula cancerosa. Queste cellule ibride non sono solo una curiosità biologica; sembrano possedere un insieme unico di istruzioni che permettono loro di rimodellare l'ambiente circostante, incoraggiare la crescita dei vasi sanguigni e potenzialmente eludere le difese del corpo. Lo studio suggerisce che questa fusione fisica diretta sia una strategia precedentemente trascurata che i tumori usano per adattarsi e prosperare all'interno dell'osso.

Per capire come ciò avvenga, i ricercatori hanno prima esaminato dati umani provenienti da pazienti con cancro al seno con metastasi ossee. Analizzando i profili genetici di migliaia di singole cellule, hanno trovato un piccolo ma significativo gruppo di cellule cancerose che esprimevano geni tipicamente presenti solo negli osteoclasti. Queste cellule cancerose indossavano essenzialmente un travestimento, portando la firma genetica delle stesse cellule con cui cercavano di coesistere. Questa osservazione suggeriva che stava accadendo qualcosa di più di una semplice segnalazione chimica. Per testare questo, il team si è spostato in laboratorio, coltivando cellule di cancro al seno di topo accanto a osteoclasti in via di sviluppo. Hanno marcato le cellule cancerose con un marcatore fluorescente rosso e gli osteocasti con uno verde, permettendo loro di osservare l'interazione in tempo reale sotto un microscopio.

Ciò che hanno visto è stato un processo dinamico e attivo. Mentre gli osteoclasti iniziavano a fondersi insieme per formare le loro grandi strutture multinucleate, attiravano anche le cellule cancerose vicine. In alcuni casi, una cellula cancerosa entrava in un osteoclasta mentre questo si stava ancora formando, rimanendo intrappolata all'interno della cellula in crescita. In altri casi, una cellula ibrida completamente formata si fondeva con un'altra, creando una struttura ancora più grande. I ricercatori hanno catturato questi eventi in video, mostrando le cellule cancerose incorporate nel citoplasma degli osteoclasti. Fondamentalmente, le cellule cancerose non morivano semplicemente all'interno; i loro nuclei rimanevano intatti e attivi, continuando a funzionare pur essendo circondati dal materiale dell'osteoclasto. Ciò ha confermato che i due tipi di cellule si stavano combinando fisicamente per formare un nuovo stato ibrido.

Il team ha poi isolato queste cellule ibride dalle piastre di coltura utilizzando un laser per tagliarle singolarmente. Hanno sequenziato l'RNA, il progetto genetico, di questi ibridi per vedere come fosse cambiato il loro comportamento. I risultati sono stati distinti. Le cellule ibride non erano solo una miscela dei due genitori; avevano sviluppato un'identità unica. Mostravano un'alta attività nelle vie relative al rimodellamento della matrice extracellulare, ovvero l'impalcatura strutturale che tiene insieme le cellule, e nelle vie che promuovono la crescita di nuovi vasi sanguigni. Attivavano anche specifiche vie di segnalazione legate al cancro, incluse le vie PI3K-AKT e Hippo, note per guidare la crescita e la sopravvivenza cellulare. Al contrario, gli osteoclasti che non si erano fusi con le cellule cancerose mostravano un profilo diverso, focalizzato più sulle risposte immunitarie standard e sull'infiammazione.

I ricercatori hanno anche indagato cosa accadesse alle cellule cancerose stesse quando si trovavano vicino agli osteoclasti. Hanno scoperto che la presenza degli osteoclasti, in particolare quando le cellule erano a contatto, causava il cambiamento dell'espressione genica delle cellule cancerose stesse. Le cellule cancerose iniziavano ad attivare geni associati allo sviluppo delle cellule del sangue e alla funzione degli osteoclasti, adottando efficacemente alcuni dei tratti delle cellule ossee. Questo cambiamento era molto più forte quando le cellule erano in contatto diretto rispetto a quando erano separate da una barriera che permetteva solo il passaggio di segnali chimici. Ciò suggerisce che il contatto fisico sia un trigger critico per questa trasformazione. Per confermare questo in un sistema vivente, il team ha iniettato cellule cancerose marcate in topi che erano stati ingegnerizzati geneticamente in modo che solo i loro osteoclasti potessero attivare un marcatore specifico. Hanno scoperto che le cellule cancerose nell'osso, ma non in altri organi come il fegato o i polmoni, avevano acquisito questo marcatore, provando che l'interazione con gli osteoclasti stava avvenendo specificamente all'interno dell'ambiente osseo.

Infine, i ricercatori hanno esaminato l'attività di una proteina chiave chiamata YAP1, coinvolta nel controllo della crescita e della forma cellulare. Hanno scoperto che nelle cellule ibride, i nuclei delle cellule cancerose mostravano alti livelli di YAP1 attivo, mentre i nuclei degli osteoclasti mostravano bassi livelli. Questo squilibrio suggeriva che le cellule ibride fossero in uno stato che favoriva una crescita e una divisione rapide. La presenza di queste cellule ibride nei campioni di pazienti umani, identificate attraverso le stesse firme genetiche trovate negli esperimenti sui topi, ha confermato che questo fenomeno non è solo un artefatto di laboratorio ma una caratteristica reale della malattia umana. Lo studio conclude che le cellule del cancro al seno possono fondersi fisicamente con gli osteoclasti per creare cellule ibride che sono unicamente adattate all'ambiente osseo. Questi ibridi possiedono una miscela di tratti che permettono loro di rimodellare la matrice ossea, reclutare vasi sanguigni e potenzialmente nascondersi dal sistema immunitario, offrendo una nuova prospettiva su come i tumori stabiliscano un punto d'appoggio nello scheletro.