Breast cancer–osteoclast interactions generate hybrid-like cells via non-canonical fusion and cell-in-cell processes

がんが元の部位から骨へと転移すると、そこは過酷で混み合った環境に直面することになります。骨は単なる静的な足場ではありません。それは、破骨細胞と呼ばれる特殊な細胞によって絶えず破壊と再構築が行われている、生きた組織なのです。これらの細胞は、まるで微小な解体作業員のように、新しい成長のためのスペースを作るために古い骨を溶かしていきます。多くの場合、骨に転移した乳がん細胞は、これら骨細胞の振る舞いを模倣することを学びます。これは、生存し、免疫系から隠れるための巧妙な手口です。科学者たちは、がん細胞と骨細胞が、通常は細胞間の空間を介して化学信号を送ることによって、互いに会話していることを古くから知っていました。この会話はしばしば、がんが骨細胞を刺激してさらに多くの骨を破壊させ、その結果として腫瘍の餌となる栄養素を放出させるという、悪循環へとつながります。しかし、これら二つの非常に異なる細胞タイプが、物理的なレベルでどのように相互作用しているのかという正確な性質は、長年の謎でした。

香港城市大学と香港中文大学の研究チームは、これら二つの細胞がどのように相互作用しているかについて、驚くべき新しい方法を明らかにしました。彼らは、乳がん細胞は破骨細胞に対してメッセージを送るだけでなく、それらと物理的に融合できることを発見したのです。高度なイメージング技術と遺伝子ツールを用いて、科学者たちは、破骨細胞が形成され成熟するにつれて、近くのがん細胞を飲み込んだり、直接融合したりすることを観察しました。このプロセスはハイブリッド細胞を生み出します。それは、骨を溶かす細胞の機構とがん細胞の両方の機構を備えた、単一の存在です。これらのハイブリッド細胞は、単なる生物学的な珍奇な現象ではありません。それらは、周囲の環境を再構築し、血管の成長を促し、潜在的に体の防御機能を回避するための独自の指示セットを備えているようです。この研究は、この直接的な物理的融合が、腫瘍が骨の中で適応し、繁栄するために用いる、これまで見過ごされてきた戦略であることを示唆しています。

この仕組みを理解するために、研究者たちはまず、骨に転移した乳がん患者のヒトのデータを調査しました。数千もの個々の細胞の遺伝子プロファイルを分析することで、彼らは、通常は破骨細胞にのみ存在する遺伝子を発現している、ごく少数ではあるが重要なグループのがん細胞を発見しました。これらのがん細胞は、共存しようとしているまさにその細胞の遺伝的特徴を身にまとった、いわば「変装」をしていたのです。この観察は、単純な化学的シグナリング以上のことが起きていることを示唆していました。これを検証するため、チームは実験室に移り、マウスの乳がん細胞を発達中の破骨細胞とともに培養しました。彼らはがん細胞を赤色の蛍光マーカーで、破骨細胞を緑色のマーカーでラベル付けし、顕微鏡下でリアルタイムにその相互作用を観察できるようにしました。

彼らが目撃したのは、ダイナミックで活動的なプロセスでした。破骨細胞が結合して大きな多核構造を形成し始めるにつれて、それらは近くのがん細胞をも引き込みました。あるケースでは、がん細胞は破骨細胞が形成されている最中に中に入り込み、成長中の細胞の中に閉じ込められました。別のケースでは、完全に形成されたハイブリッド細胞が別の細胞と融合し、さらに大きな構造を作り出していました。研究者たちはこれらのイベントをビデオに収め、がん細胞が破骨細胞の細胞質へと組み込まれていく様子を捉えました。決定的なのは、がん細胞は内部で単に死滅するのではなく、その核は完全な状態で維持され、破骨細胞の物質に囲まれながらも機能し続けていたことです。これにより、二つの細胞タイプが物理的に結合して、新しいハイブリッド状態を形成していることが確認されました。

チームはその後、レーザーを使用して培養皿からこれらのハイブリッド細胞を個別に切り出し、分離しました。そして、これらのハイブリッドの挙動がどのように変化したかを見るために、そのRNA（遺伝的な設計図）をシーケンシングしました。結果は明確でした。ハイブリッド細胞は、単に二つの親細胞の混合物であるだけでなく、独自のアイデンティティを獲得していました。それらは、細胞同士を繋ぎ止める構造的な足場である細胞外マトリックスを再構築する経路や、新しい血管の成長を促進する経路において高い活性を示していました。また、細胞の成長と生存を駆動することで知られるPI3K-AKTおよびHippo経路を含む、特定の癌関連シグナル経路も活性化させていました。対照的に、がん細胞と融合していない破骨細胞は、標準的な免疫応答や炎症に焦点を当てた異なるプロファイルを示していました。

研究者たちはまた、がん細胞自体が破骨細胞の近くにあるときに何が起きるのかについても調査しました。彼らは、破骨細胞の存在、特に細胞同士が接触している場合、がん細胞の遺伝子発現が変化することを発見しました。がん細胞は、血液細胞の発達や破骨細胞の機能に関連する遺伝子をオンにし始め、事実上、骨細胞の特徴を一部取り入れるようになったのです。この変化は、化学的信号のみを通過させる障壁によって隔てられている場合よりも、細胞が直接接触している場合の方がはぐらかに強力でした。これは、物理的な接触がこの変容の決定的なトリガーであることを示唆しています。これを生体内システムで確認するため、チームは、特定のマーカーを活性化できる破骨細胞のみを持つように遺伝子操作されたマウスに、ラベル付けされたがん細胞を注入しました。その結果、肝臓や肺などの他の臓器ではなく、骨の中にあるがん細胞がこのマーカーを取り込んでいることが分かり、破骨細胞との相互作用が骨の環境内において特異的に起きていることが証明されました。

最後に、研究者たちは細胞の成長と形状を制御することに関与するYAP1と呼ばれる主要なタンパク質の活性を調べました。彼らは、ハイブリッド細胞において、がんの核は高いレベルの活性化したYAP1を示している一方で、破骨細胞の核は低いレベルを示していることを見出しました。この不均衡は、ハイブリッド細胞が急速な成長と分裂を好む状態にあることを示唆しています。マウスの実験で見られたものと同じ遺伝的特徴を通じて特定された、ヒト患者のサンプルにおけるこれらのハイブリッド細胞の存在は、この現象が単なる実験室内の人工物ではなく、ヒトの疾患における実在の特徴であることを裏付けています。本研究は、乳がん細胞が破骨細胞と物理的に融合して、骨環境に特化したハイブリッド細胞を作り出すことができると結論付けています。これらのハイブリッドは、骨のマトリックスを再構築し、血管を呼び寄せ、潜在的に免疫系から逃れるための特性を併せ持っており、腫瘍がいかにして骨格の中に足場を築くのかという点について、新たな視点を提供しています。