Breast cancer–osteoclast interactions generate hybrid-like cells via non-canonical fusion and cell-in-cell processes

Quando o câncer se espalha de seu local de origem para os ossos, ele enfrenta um ambiente hostil e lotado. O osso não é apenas um arcabouço estático; é um tecido vivo sendo constantemente decomposto e reconstruído por células especializadas chamadas osteoclastos. Essas células agem como equipes de demolição microscópicas, dissolvendo o osso velho para abrir espaço para o novo crescimento. Em muitos casos, células de câncer de mama que viajam para o osso aprendem a imitar o comportamento dessas células ósseas, um truque que as ajuda a sobreviver e se esconder do sistema imunológico. Cientistas sabem há muito tempo que as células cancerígenas e as células ósseas conversam entre si, geralmente enviando sinais químicos através do espaço entre elas. Essa conversa frequentemente leva a um ciclo vicioso onde o câncer estimula as células ósseas a decompor mais osso, liberando nutrientes que alimentam o tumor. No entanto, a natureza precisa de como esses dois tipos de células muito diferentes interagem em um nível físico permaneceu um mistério.

Uma equipe de pesquisadores da Cidade Universitária de Hong Kong e da Universidade Chinesa de Hong Kong descobriu agora uma nova e surpreendente maneira pela qual essas células interagem. Eles descobriram que as células de câncer de mama não apenas enviam mensagens aos osteoclastos; elas podem se fundir fisicamente com eles. Usando imagens avançadas e ferramentas genéticas, os cientistas observaram que, à medida que os osteoclastos se formam e amadurecem, eles podem engolir células cancerígenas próximas ou fundir-se diretamente com elas. Esse processo cria uma célula híbrida, uma entidade única que contém a maquinaria tanto de uma célula de dissolução óssea quanto de uma célula cancerígena. Essas células híbridas não são apenas uma curiosidade biológica; elas parecem possuir um conjunto único de instruções que lhes permite remodelar seus arredores, incentivar o crescimento de vasos sanguíneos e potencialmente evadir as defesas do corpo. O estudo sugere que essa fusão física direta é uma estratégia anteriormente negligenciada que os tumores usam para se adaptar e prosperar dentro do osso.

Para entender como isso acontece, os pesquisadores primeiro analisaram dados humanos de pacientes com câncer de mama que se espalhou para o osso. Ao analisar os perfis genéticos de milhares de células individuais, eles encontraram um pequeno, mas significativo grupo de células cancerígenas que estavam expressando genes tipicamente encontrados apenas em osteoclastos. Essas células cancerígenas estavam essencialmente usando uma fantasia, carregando a assinatura genética das próprias células com as quais tentavam coexistir. Essa observação sugeriu que algo mais do que simples sinalização química estava ocorrendo. Para testar isso, a equipe passou para o laboratório, cultivando células de câncer de mama de camundongo ao lado de osteoclastos em desenvolvimento. Eles marcaram as células cancerígenas com um marcador fluorescente vermelho e os osteoclastos com um verde, permitindo que observassem a interação em tempo real sob um microscópio.

O que viram foi um processo dinâmico e ativo. À medida que os osteoclastos começavam a se fundir para formar suas grandes estruturas multinucleadas, eles também puxavam as células cancerígenas próximas. Em alguns casos, uma célula cancerígena entrava em um osteoclasto enquanto este ainda estava se formando, ficando presa dentro da célula em crescimento. Em outros casos, uma célula híbrida totalmente formada se fundia com outra, criando uma estrutura ainda maior. Os pesquisadores capturaram esses eventos em vídeo, mostrando células cancerígenas sendo incorporadas ao citoplasma dos osteoclastos. Crucialmente, as células cancerígenas não simplesmente morriam lá dentro; seus núcleos permaneciam intactos e ativos, continuando a funcionar enquanto cercados pelo material do osteoclasto. Isso confirmou que os dois tipos de células estavam se combinando fisicamente para formar um novo estado híbrido.

A equipe então isolou essas células híbridas das placas de cultura usando um laser para cortá-las individualmente. Eles sequenciaram o RNA, o projeto genético desses híbridos, para ver como seu comportamento havia mudado. Os resultados foram distintos. As células híbridas não eram apenas uma mistura de seus dois progenitores; elas desenvolveram uma identidade única. Elas mostraram alta atividade em vias relacionadas à remodelação da matriz extracelular, que é o arcabouço estrutural que mantém as células unidas, e em vias que promovem o crescimento de novos vasos sanguíneos. Elas também ativaram rotas de sinalização específicas relacionadas ao câncer, incluindo as vias PI3K-AKT e Hippo, que são conhecidas por impulsionar o crescimento e a sobrevivência celular. Em contraste, os osteoclastos que não haviam se fundido com células cancerígenas mostravam um perfil diferente, focado mais em respostas imunes padrão e inflamação.

Os pesquisadores também investigaram o que acontecia com as próprias células cancerígenas quando estavam perto dos osteoclastos. Eles descobriram que a presença de osteoclastos, particularmente quando as células estavam se tocando, fazia com que as células cancerígenas mudassem sua própria expressão genética. As células cancerígenas começaram a ativar genes associados ao desenvolvimento de células sanguíneas e à função de osteoclastos, adotando efetivamente alguns dos traços das células ósseas. Essa mudança era muito mais forte quando as células estavam em contato direto do que quando estavam separadas por uma barreira que permitia apenas a passagem de sinais químicos. Isso sugere que o toque físico é um gatilho crítico para essa transformação. Para confirmar isso em um sistema vivo, a equipe injetou células cancerígenas marcadas em camundongos que foram geneticamente modificados para que apenas seus osteoclastos pudessem ativar um marcador específico. Eles descobriram que as células cancerígenas no osso, mas não em outros órgãos como o fígado ou os pulmões, haviam adquirido esse marcador, provando que a interação com os osteoclastos estava acontecendo especificamente no ambiente ósseo.

Finalmente, os pesquisadores investigaram a atividade de uma proteína chave chamada YAP1, que está envolvida no controle do crescimento e da forma celular. Eles descobriram que, nas células híbridas, os núcleos cancerígenos mostravam altos níveis de YAP1 ativa, enquanto os núcleos dos osteoclastos mostravam níveis baixos. Esse desequilíbrio sugeriu que as células híbridas estavam em um estado que favorecia o crescimento e a divisão rápidos. A presença dessas células híbridas em amostras de pacientes humanos, identificada através das mesmas assinaturas genéticas encontradas nos experimentos com camundongos, confirmou que este fenômeno não é apenas um artefato de laboratório, mas uma característica real da doença humana. O estudo conclui que as células de câncer de mama podem se fundir fisicamente com os osteoclastos para criar células híbridas que são unicamente adaptadas ao ambiente ósseo. Esses híbridos possuem uma mistura de traços que lhes permitem remodelar a matriz óssea, recrutar vasos sanguíneos e potencialmente se esconder do sistema imunológico, oferecendo uma nova perspectiva sobre como os tumores estabelecem um ponto de apoio no esqueleto.