Breast cancer–osteoclast interactions generate hybrid-like cells via non-canonical fusion and cell-in-cell processes

Lorsque le cancer se propage de son site d'origine vers les os, il est confronté à un environnement hostile et encombré. L'os n'est pas seulement un échafaudage statique ; c'est un tissu vivant qui est constamment décomposé et reconstruit par des cellules spécialisées appelées ostéoclastes. Ces cellules agissent comme des équipes de démolition microscopiques, dissolvant l'os ancien pour faire de la place à une nouvelle croissance. Dans de nombreux cas, les cellules du cancer du sein qui voyagent jusqu'aux os apprennent à imiter le comportement de ces cellules osseuses, un tour qui les aide à survivre et à se cacher du système immunitaire. Les scientifiques savent depuis longtemps que les cellules cancéreuses et les cellules osseuses communiquent entre elles, généralement en envoyant des signaux chimiques à travers l'espace qui les sépare. Cette conversation mène souvent à un cycle vicieux où le cancer déclenche la décomposition de davantage d'os par les cellules osseuses, libérant des nutriments qui nourrissent la tumeur. Cependant, la nature précise de la façon dont ces deux types de cellules très différents interagissent sur un plan physique est restée un mystère.

Une équipe de chercheurs de la City University of Hong Kong et de l'Université chinoise de Hong Kong a maintenant découvert une nouvelle façon surprenante dont ces cellules interagissent. Ils ont découvert que les cellules du cancer du sein ne se contentent pas d'envoyer des messages aux ostéoclastes ; elles peuvent physiquement fusionner avec eux. En utilisant l'imagerie avancée et des outils génétiques, les scientifiques ont observé qu'au fur et à mesure que les ostéoclastes se forment et mûrissent, ils peuvent englober des cellules cancéreuses proches ou fusionner directement avec elles. Ce processus crée une cellule hybride, une entité unique qui contient la machinerie à la fois d'une cellule de dissolution osseuse et d'une cellule cancéreuse. Ces cellules hybrides ne sont pas seulement une curiosité biologique ; elles semblent posséder un ensemble unique d'instructions qui leur permettent de remodeler leur environnement, d'encourager la croissance des vaisseaux sanguins et potentiellement d'échapper aux défenses de l'organisme. L'étude suggère que cette fusion physique directe est une stratégie précédemment négligée que les tumeurs utilisent pour s'adapter et prospérer au sein de l'os.

Pour comprendre comment cela se produit, les chercheurs ont d'abord examiné des données humaines provenant de patientes atteintes d'un cancer du sein ayant métastasé aux os. En analysant les profils génétiques de milliers de cellules individuelles, ils ont trouvé un groupe de cellules cancéreuses, petit mais significatif, qui exprimaient des gènes typiquement présents uniquement dans les ostéoclastes. Ces cellules cancéreuses portaient essentiellement un déguisement, portant la signature génétique des cellules mêmes avec lesquelles elles tentaient de coexister. Cette observation laissait entendre que quelque chose de plus qu'une simple signalisation chimique se produisait. Pour tester cela, l'équipe s'est rendue en laboratoire, faisant croître des cellules de cancer du sein de souris aux côtés d'ostéoclastes en développement. Ils ont marqué les cellules cancéreuses avec un marqueur fluorescent rouge et les ostéoclastes avec un marqueur vert, ce qui leur a permis d'observer l'interaction en temps réel sous un microscope.

Ce qu'ils ont vu était un processus dynamique et actif. À mesure que les ostéoclastes commençaient à fusionner pour former leurs grandes structures multinucléées, ils absorbaient également les cellules cancéreuses à proximité. Dans certains cas, une cellule cancéreuse entrait dans un ostéclaste alors que celui-ci était encore en formation, se retrouvant piégée à l'intérieur de la cellule en croissance. Dans d'autres cas, une cellule hybride pleinement formée fusionnait avec une autre, créant une structure encore plus grande. Les chercheurs ont capturé ces événements en vidéo, montrant des cellules cancéreuses incorporées dans le cytoplasme des ostéoclastes. Crucialement, les cellules cancéreuses ne mouraient pas simplement à l'intérieur ; leurs noyaux restaient intacts et actifs, continuant de fonctionner tout en étant entourés du matériel de l'ostéoclaste. Cela a confirmé que les deux types de cellules se combinaient physiquement pour former un nouvel état hybride.

L'équipe a ensuite isolé ces cellules hybrides des boîtes de culture en utilisant un laser pour les découper individuellement. Ils ont séquencé l'ARN, le plan génétique de ces hybrides, pour voir comment leur comportement avait changé. Les résultats étaient distincts. Les cellules hybrides n'étaient pas seulement un mélange de leurs deux parents ; elles avaient développé une identité unique. Elles présentaient une activité élevée dans les voies liées au remodelage de la matrice extracellulaire, qui est l'échafaudage structurel maintenant les cellules ensemble, et dans les voies qui favorisent la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins. Elles ont également activé des voies de signalisation spécifiques liées au cancer, notamment les voies PI3K-AKT et Hippo, qui sont connues pour stimuler la croissance et la survie cellulaire. En revanche, les ostéoclastes qui n'avaient pas fusionné avec des cellules cancéreuses présentaient un profil différent, davantage axé sur les réponses immunitaires et l'inflammation standard.

Les chercheurs ont également étudié ce qui arrivait aux cellules cancéreuses elles-mêmes lorsqu'elles se trouvaient à proximité des ostéoclastes. Ils ont découvert que la présence d'ostéoclastes, particulièrement lorsque les cellules étaient en contact, provoquait un changement dans l'expression génétique des cellules cancéreuses. Les cellules cancéreuses commençaient à activer des gènes associés au développement des cellules sanguines et à la fonction des ostéoclastes, adoptant ainsi certains des traits des cellules osseuses. Ce changement était beaucoup plus fort lorsque les cellules étaient en contact direct que lorsqu'elles étaient séparées par une barrière ne permettant que le passage de signaux chimiques. Cela suggère que le toucher physique est un déclencheur critique pour cette transformation. Pour confirmer cela dans un système vivant, l'équipe a injecté des cellules cancéreuses marquées dans des souris qui avaient été génétiquement modifiées de sorte que seuls leurs ostéoclastes puissent activer un marqueur spécifique. Ils ont constaté que les cellules cancéreuses dans l'os, mais pas dans d'autres organes comme le foie ou les poumons, avaient acquis ce marqueur, prouvant que l'interaction avec les ostéoclastes se produisait spécifiquement dans l'environnement osseux.

Enfin, les chercheurs ont examiné l'activité d'une protéine clé appelée YAP1, qui intervient dans le contrôle de la croissance et de la forme des cellules. Ils ont découvert que dans les cellules hybrides, les noyaux cancéreux présentaient des niveaux élevés de YAP1 active, tandis que les noyaux des ostéoclastes présentaient des niveaux faibles. Ce déséquilibre suggérait que les cellules hybrides étaient dans un état favorisant une croissance et une division rapides. La présence de ces cellules hybrides dans des échantillons de patientes humaines, identifiée grâce aux mêmes signatures génétiques que celles trouvées lors des expériences sur les souris, a confirmé que ce phénomène n'est pas seulement un artefact de laboratoire mais une caractéristique réelle de la maladie humaine. L'étude conclut que les cellules du cancer du sein peuvent fusionner physiquement avec les ostéoclastes pour créer des cellules hybrides qui sont uniques et adaptées à l'environnement osseux. Ces hybrides possèdent un mélange de traits qui leur permettent de remodeler la matrice osseuse, de recruter des vaisseaux sanguins et potentiellement de se cacher du système immunitaire, offrant une nouvelle perspective sur la façon dont les tumeurs établissent un ancrage dans le squelette.