Breast cancer–osteoclast interactions generate hybrid-like cells via non-canonical fusion and cell-in-cell processes

Wenn Krebs von seinem ursprünglichen Ort in die Knochen streut, sieht er sich einer feindseligen und überfüllten Umgebung gegenüber. Der Knochen ist nicht nur ein statisches Gerüst; er ist ein lebendiges Gewebe, das ständig von spezialisierten Zellen namens Osteoklasten abgebaut und wieder aufgebaut wird. Diese Zellen fungieren wie mikroskopische Abrisskolonnen, die alten Knochen auflösen, um Platz für neues Wachstum zu schaffen. In vielen Fällen lernen Brustkrebszellen, die in den Knochen wandern, das Verhalten dieser Knochenzellen zu imitieren – ein Trick, der ihnen hilft, zu überleben und sich vor dem Immunsystem zu verstecken. Wissenschaftler wissen schon lange, dass Krebszellen und Knochenzellen miteinander kommunizieren, meist indem sie chemische Signale über den Raum zwischen ihnen senden. Dieses Gespräch führt oft zu einem Teufelskreis, in dem der Krebs die Knochenzellen dazu bringt, noch mehr Knochen abzubauen, wodurch Nährstoffe freigesetzt werden, die den Tumor füttern. Die genaue Natur dessen, wie diese zwei sehr unterschiedlichen Zelltypen auf einer physischen Ebene interagieren, blieb jedoch ein Rätsel.

Ein Forschungsteam der City University of Hong Kong und der Chinese University of Hong Kong hat nun einen erstaunlichen neuen Weg aufgedeckt, wie diese Zellen interagieren. Sie entdeckten, dass Brustkrebszellen nicht nur Nachrichten an Osteoklasten senden, sondern physisch mit ihnen verschmelzen können. Mithunter Einsatz fortschrittlicher Bildgebung und genetischer Werkzeuge beobachteten die Wissenschaftler, dass Osteoklasten, während sie sich bilden und reifen, benachbarte Krebszellen umschließen oder direkt mit ihnen fusionieren können. Dieser Prozess erschafft eine Hybridzelle, ein einzelnes Gebilde, das die Maschinerie sowohl einer knochenabbauenden Zelle als auch einer Krebszelle in sich trägt. Diese Hybridzellen sind nicht nur eine biologische Kuriosität; sie scheinen über einen einzigartigen Satz von Anweisungen zu verfügen, die es ihnen ermöglichen, ihre Umgebung umzugestalten, das Wachstum von Blutgefäßen zu fördern und potenziell die körpereigenen Abwehrmechanismen zu umgehen. Die Studie legt nahe, dass diese direkte physische Verschmelzung eine zuvor übersehene Strategie ist, die Tumore nutzen, um sich im Knochen anzupassen und zu gedeihen.

Um zu verstehen, wie dies geschieht, untersuchten die Forscher zunächst menschliche Daten von Patientinnen mit Brustkrebs, der in die Knochen gestreut hatte. Durch die Analyse der genetischen Profile tausender einzelner Zellen fanden sie eine kleine, aber signifikante Gruppe von Krebszellen, die Gene exprimierten, die typischerweise nur in Osteoklasten vorkommen. Diese Krebszellen trugen im Wesentlichen eine Verkleidung, indem sie die genetische Signatur der Zellen besaßen, mit denen sie eigentlich koexistieren sollten. Diese Beobachtung deutete darauf hin, dass mehr als nur eine einfache chemische Signalübertragung stattfand. Um dies zu testen, wechselte das Team in das Labor und züchtete Maus-Brustkrebszellen neben sich entwickelnden Osteoklasten. Sie markierten die Krebszellen mit einem roten Fluoreszenzmarker und die Osteoklasten mit einem grünen, um die Interaktion unter einem Mikroskop in Echtzeit beobachten zu können.

Was sie sahen, war ein dynamischer und aktiver Prozess. Während die Osteoklasten begannen, zu verschmelzen, um ihre großen, multinukleären Strukturen zu bilden, zogen sie auch die benachbarten Krebszellen zu sich heran. In einigen Fällen trat eine Krebszelle in einen Osteoklasten ein, während dieser sich noch in der Formierung befand, und wurde im wachsenden Zellkörper gefangen. In anderen Fällen fusionierte eine voll ausgebildete Hybridzelle mit einer anderen, wodurch eine noch größere Struktur entstand. Die Forscher hielten diese Ereignisse in Videoaufnahmen fest, die zeigten, wie Krebszellen in das Zytoplasma der Osteoklasten integriert wurden. Entscheidend war, dass die Krebszellen im Inneren nicht einfach starben; ihre Kerne blieben intakt und aktiv und funktionierten weiter, während sie vom Material des Osteoklasten umgeben waren. Dies bestätigte, dass die beiden Zelltypen sich physisch kombinierten, um einen neuen, hybriden Zustand zu bilden.

Das Team isolierte diese Hybridzellen anschließend mithilfe eines Lasers, um sie einzeln aus den Kulturschalen herauszuschneiden. Sie sequenzierten die RNA, den genetischen Bauplan dieser Hybriden, um zu sehen, wie sich ihr Verhalten verändert hatte. Die Ergebnisse waren deutlich. Die Hybridzellen waren nicht bloß eine Mischung aus den beiden Elternzellen; sie hatten eine einzigartige Identität entwickelt. Sie zeigten eine hohe Aktivität in Pfaden, die mit der Umgestaltung der extrazellulären Matrix zusammenhängen – dem strukturellen Gerüst, das Zellen zusammenhält – sowie in Pfaden, die das Wachstum neuer Blutgefäße fördern. Sie aktivierten zudem spezifische krebsbezogene Signalwege, einschließlich der PI3K-AKT- und der Hippo-Signalwege, die bekannt dafür sind, Zellwachstum und Überleben voranzutreiben. Im Gegensatz dazu zeigten die Osteoklasten, die nicht mit Krebszellen verschmolzen waren, ein anderes Profil, das stärker auf standardmäßige Immunreaktionen und Entzündungen fokussiert war.

Die Forscher untersuchten auch, was mit den Krebszellen selbst geschah, wenn sie sich in der Nähe von Osteoklasten befanden. Sie fanden heraus, dass die Anwesenheit von Osteoklasten, insbesondere bei direktem Kontakt, die Krebszellen dazu veranlasste, ihre eigene Genexpression zu verändern. Die Krebszellen begannen, Gene zu aktivieren, die mit der Blutzellentwicklung und der Osteoklastenfunktion assoziiert sind, und nahmen somit effektiv einige der Merkmale der Knochenzellen an. Diese Veränderung war wesentlich stärker, wenn die Zellen in direktem Kontakt standen, im Vergleich zu einem Szenario, in dem sie durch eine Barriere getrennt waren, die nur chemische Signale passieren ließ. Dies deutet darauf hin, dass physische Berührung ein entscheidender Auslöser für diese Transformation ist. Um dies in einem lebenden System zu bestätigen, injizierte das Team markierte Krebszellen in Mäuse, die genetisch so verändert worden waren, dass nur ihre Osteoklasten einen spezifischen Marker aktivieren konnten. Sie fanden heraus, dass die Krebszellen im Knochen, aber nicht in anderen Organen wie Leber oder Lunge, diesen Marker übernommen hatten, was bewies, dass die Interaktion mit den Osteoklasten spezifisch innerhalb der Knochenumgebung stattfand.

Schließlich untersuchten die Forscher die Aktivität eines Schlüsselproteins namens YAP1, das an der Kontrolle von Zellwachstum und Zellform beteiligt ist. Sie stellten fest, dass in den Hybridzellen die Krebskerne hohe Werte an aktivem YAP1 aufwiesen, während die Osteoklastenkerne niedrige Werte zeigten. Dieses Ungleichgewicht deutete darauf hin, dass die Hybridzellen in einem Zustand waren, der schnelles Wachstum und Teilung begünstigte. Das Vorhandensein dieser Hybridzellen in menschlichen Patientenproben, identifiziert durch dieselben genetischen Signaturen, die in den Maus-Experimenten gefunden wurden, bestätigte, dass dieses Phänomen kein bloßes Laborartefakt ist, sondern ein reales Merkmal der menschlichen Krankheit. Die Studie kommt zu dem Schluss, dass Brustkrebszellen physisch mit Osteoklasten verschmelzen können, um Hybridzellen zu erschaffen, die einzigartig an die Knochenumgebung angepasst sind. Diese Hybriden besitzen eine Mischung aus Eigenschaften, die es ihnen ermöglichen, die Knochenmatrix umzugestalten, Blutgefäße zu rekrutieren und potenziell vor dem Immunsystem zu sich zu verstecken, was eine neue Perspektive darauf bietet, wie Tumore im Skelett Fuß fassen.