Clinical Outcomes and Molecular Biomarkers of Response to Pembrolizumab plus Fulvestrant in ER+/HER2− Metastatic Breast Cancer: Results from a Big Ten Cancer Research Consortium Multicenter Phase II Study

على مدى عقود، كان النهج المعياري لعلاج سرطان الثدي الذي يعتمد على الإستروجين للنمو هو حجب هذا الهرمون. يستخدم الأطباء أدوية لحرمان الورم من وقوده، وهي استراتيجية تنجح لسنوات عديدة. ومع ذلك، عندما يعود السرطان في النهاية أو ينتشر إلى أجزاء أخرى من الجسم، فإنه غالباً ما يصبح مقاوماً لموانع الهرمونات هذه. عند تلك النقطة، تكون الخطوة التالية المعتادة هي الانتقال إلى العلاج الكيميائي، الذي يستخدم سموماً قوية لقتل الخلايا سريعة الانقسام. ورغم فعاليته، إلا أن العلاج الكيميائي قاسٍ على الجسم، حيث يسبب التعب الشديد، وفقدان الشعر، وتلف الجهاز المناعي. وبالنسبة للمريضات اللواتي جربن بالفعل عدة جولات من العلاج الهرموني، كان المجتمع الطبي يبحث عن وسيلة أكثر لطفاً للسيطرة على المرض، وسيلة قد تؤخر الحاجة إلى العلاج الكيميائي. وقد قاد هذا البحث الباحثين إلى النظر في الجهاز المناعي، وهو قوة الدفاع الطبيعية في الجسم، وما إذا كان يمكن تدريبه للتعرف على هذه الخلايا السرطانية المستعصية ومهاجمتها دون العبء الثقيل للأدوية التقليدية.

وضع فريق من الباحثين من "اتحاد بيج تن لأبحاث السرطان" (Big Ten Cancer Research Consortium) خطة لاختبار مزيج محدد من دواءين لنساء يعانين من هذا النوع من سرطان الثدي المتقدم. فقد جمعوا بين "بيمبروليزوماب" (pembrolizumab)، وهو دواء يساعد الجهاز المناعي على رؤية ومهاجمة السرطان، و"فولفيسترانت" (fulvestrant)، وهو دواء يحجب مستقبلات الإستروجين. كان الهدف هو معرفة ما إذا كان هذا الثنائي يمكنه السيطرة على نمو السرطان وإبقاء المريضات بصحة جيدة لفترة أطول، مما يوفر مساراً علاجياً يتجنب الاستخدام الفوري للعلاج الكيميائي. شملت الدراسة 47 مريضة من خمسة مراكز طبية أكاديمية مختلفة. كنّ نساءً انتشر فيهن السرطان ولكن لم يتلقين أكثر من خطين سابقين من العلاج لمرضهن المتقدم. أعطى الباحثون المريضات الدواء المناعي كل ثلاثة أسابيع والدواء الحاجب للهرمون وفق جدول زمني محدد، مع مراقبة مدى بقاء السرطان تحت السيطرة والآثار الجانبية التي حدثت.

أظهرت النتائج أن هذا المزيج نجح مع مجموعة ذات دلالة من المريضات. فمن بين 44 شخصاً أمكن تقييمهم بشكل صحيح، شهدت 16 منهن انكماش السرطان أو توقف نموه لمدة أربعة أشهر على الأقل. ويُعرف هذا باسم "الفائدة السريرية"، وقد حدث ذلك في حوالي 36 بالمائة من المريضات. وبالنسبة لمن استجبن للعلاج، استمرت الفائدة لمدة متوسطة قدرها ستة أشهر، وظلت بعضهن على العلاج لأكثر من عامين دون أن تسوء حالتهن المرضية. وجد الباحثون أن العلاج كان آمناً وقابلاً للإدارة بشكل عام. كانت الآثار الجانبية الأكثر شيوعاً خفيفة إلى متوسطة، مثل آلام المفاصل، والتعب، وتغيرات في إنزيمات الكبد أو وظائف الغدة الدرقية. وبينما عانت قلة من المريضات من ردود فعل أكثر خطورة، لم يمت أحد بسبب العلاج نفسه. وهذا يشير إلى أنه بالنسبة لمجموعة فرعية كبيرة من المريضات، يوفر هذا النهج طريقة لإدارة سرطانهن بآثار سمية أسهل بك mucha في التعايش معها من العلاج الكيميائي.

كان أحد أهم الاكتشافات في هذه الدراسة هو معرفة من ستستفيد من العلاج. ففي العديد من أنواع السرطان الأخرى، يبحث الأطباء عن علامة محددة على سطح الخلايا السرطانية لتحديد ما إذا كان العلاج المناعي سينجح. هذه العلامة هي بروتين يسمى "PD-L1". في هذه الدراسة، فحص الباحثون وجود هذا البروتين في الأورام لدى 40 مريضة. ووجدوا أن وجود هذا البروتين أو غيابه لم يتنبأ بمن ستتحسن حالتها. فقد استجابت بعض المريضات اللواتي لديهن مستويات عالية من البروتين، بينما لم تستجب أخريات لم يتوفر لديهن أي مستوى قابل للكشف من البروتين، ومع ذلك توقف نمو السرطان لديهن. هذا الاكتشاف أمر بالغ الأهمية لأنه يعني أن الأطباء لا يمكنهم الاعتماد على هذا الاختبار الوحيد لاستبعاد العلاج المناعي لهؤلاء المريضات. تشير الدراسة إلى أن الجهاز المناعي قد يكون قادراً على محاربة هذا النوع من سرطان الثدي حتى عندما لا يكون "مفتاح التشغيل" المعتاد لهذا العلاج مرئياً.

نظر الباحثون أيضاً في أعماق الشفرة الوراثية للأورام للعثور على أدلة أخرى. فحصوا الحمض النووي لـ 26 مريضة لمعرفة ما إذا كانت طفرات محددة، أو تغييرات في التعليمات الوراثية، مرتبطة بالاستجابة الإيجابية. ووجدوا أن المريضات اللواتي كانت أورامهن تحتوي على طفرات في جين يسمى "ESR1"، وهو جين مرتبط مباشرة بكيفية استجابة السرطان للإستروجين، كن أكثر عرضة للاستفادة من العلاج. كما رأوا ارتباطاً بين الطفرات في جين يسمى "KMT2C" ونتيجة أفضل. ومن المثير للاهتمام أن العدد الإجمالي للأخطاء الوراثية في الورم، وهو مقيس يُستخدم غالباً للتنبؤ بنجاح العلاج المناعي في أنواع أخرى من السرطان، لم يكن مهماً هنا. فقد استجابت المريضات اللواتي لديهن تغييرات وراثية قليقة بنفس كفاءة اللواتي لديهن تغييرات كثيرة. يخبرنا هذا أن القواعد المتعلقة بكيفية محاربة الجهاز المناعي لهذا النوع المحدد من سرطان الثدي تختلف عن قواعد أنواع السرطان الأخرى، وأن وجود طفرات معينة متعلقة بالإستروجين قد يكون دليلاً أفضل للعلاج من الحجم الإجمالي للضرر الوراثي.

كان للدراسة أيضاً حدودها. فقد كانت مجموعة صغيرة نسبياً من الأشخاص، ولأنها كانت مجموعة واحدة دون مجموعة مقارنة تتلقى علاجاً مختلفاً، فلا يمكن للباحثين التأكيد بيقين أن مزيج الأدوية هذا أفضل من الخيارات الأخرى المتاحة. كما لاحظوا أن مشهد علاج سرطان الثدي قد تغير منذ بدأت دراستهم، مع توفر أدوية جديدة الآن لم تكن جزءاً من خطتهم. ومع ذلك، فإن البيانات تقدم صورة واضحة لما هو ممكن باستخدام هذا المزيج المحدد. فهي تثبت أنه بالنسبة لبعض المريضات المصابات بسرطان الثدي النقلي من نوع (HER2-negative) والإيجابي لمستقبلات الإستروجين، يمكن لإضافة دواء معزز للمناعة إلى العلاج الهرموني أن يخلق استجابة مستدامة. وهذا يوفر مساراً محتملاً لتأخير استخدام العلاج الكيميائي، مما يمنح المريضات مزيداً من الوقت مع جودة حياة أفضل. يسلط هذا العمل الضوء على أنه بينما يعد الجهاز المناعي أداة قوية، فإن فهم كيفية استخدامه في سرطان الثدي يتطلب النظر إلى ما وراء الاختبارات القياسية والاهتمام الوثيق بالسمات الوراثية الفريدة لكل مريضة.