Clinical Outcomes and Molecular Biomarkers of Response to Pembrolizumab plus Fulvestrant in ER+/HER2− Metastatic Breast Cancer: Results from a Big Ten Cancer Research Consortium Multicenter Phase II Study

Durante décadas, el enfoque estándar para tratar el cáncer de mama que depende del estrógeno para crecer ha sido bloquear esa hormona. Los médicos utilizan fármacos para privar al tumor de su combustible, una estrategia que funciona bien durante muchos años. Sin embargo, cuando el cáncer finalmente regresa o se propaga a otras partes del cuerpo, a menudo se vuelve resistente a estos bloqueadores hormonales. En ese punto, el siguiente paso habitual es cambiar a la quimioterapia, que utiliza potentes toxinas para matar células que se dividen rápidamente. Aunque es eficaz, la quimioterapia es dura para el cuerpo, causando fatiga severa, pérdida de cabello y daños en el sistema inmunológico. Para las pacientes que ya han probado algunas rondas de terapia hormonal, la comunidad médica ha estado buscando una forma más suave de controlar la enfermedad, una que pueda retrasar la necesidad de la quimioterapia. Esta búsqueda ha llevado a los investigadores a observar el sistema inmunológico, la fuerza de defensa natural del cuerpo, y si este puede ser entrenado para reconocer y atacar estas células cancerosas persistentes sin el fuerte costo de los fármacos tradicionales.

Un equipo de investigadores del Big Ten Cancer Research Consortium se propuso probar una combinación específica de dos fármacos para mujeres con este tipo de cáncer de mama avanzado. Combinaron el pembrolizumab, un medicamento que ayuda al sistema inmunológico a ver y atacar el cáncer, con el fulvestrant, un fármaco que bloquea los receptores de estrógeno. El objetivo era ver si este dúo podía controlar el crecimiento del cáncer y mantener a las pacientes sanas por más tiempo, ofreciendo una vía de tratamiento que evite el uso inmediato de la quimioterapia. El estudio involucró a 47 pacientes de cinco centros médicos académicos diferentes. Estas eran personas cuyo cáncer se había extendido pero que no habían recibido más de dos líneas previas de tratamiento para su enfermedad avanzada. Los investigadores administraron el fármaco inmunológico a las pacientes cada tres semanas y el fármaco bloqueador de hormonas según un programa específico, observando de cerca cuánto tiempo se mantenía bajo control el cáncer y qué efectos secundarios ocurrían.

Los resultados mostraron que esta combinación funcionó para un grupo significativo de pacientes. De las 44 personas que pudieron ser evaluadas adecuadamente, 16 vieron cómo su cáncer se reducía o dejaba de crecer durante al menos cuatro meses. Esto se conoce como beneficio clínico, y ocurrió en aproximadamente el 36 por ciento de las pacientes. Para aquellas que respondieron, el beneficio duró una mediana de seis meses, y algunas permanecieron con el tratamiento durante más de dos años sin que su enfermedad empeorara. Los investigadores encontraron que el tratamiento fue generalmente seguro y manejable. Los efectos secundarios más comunes fueron leves a moderados, como dolor articular, fatiga y cambios en las enzimas hepáticas o la función tiroidea. Aunque algunas pacientes experimentaron reacciones más graves, nadie murió a causa del tratamiento en sí. Esto sugiere que, para un subconjunto significativo de pacientes, este enfoque ofrece una forma de manejar su cáncer con un perfil de toxicidad mucho más fácil de sobrellevar que la quimioterapia.

Uno de los descubrimientos más importantes de este estudio fue sobre quién se beneficiaría del tratamiento. En muchos otros tipos de cáncer, los médicos buscan un marcador específico en la superficie de las células cancerosas para decidir si la inmunoterapia funcionará. Este marcador es una proteína llamada PD-L1. En este estudio, los investigadores buscaron esta proteína en los tumores de 40 pacientes. Encontraron que la presencia o ausencia de esta proteína no predijo quién mejoraría. Algunas pacientes con niveles altos de la proteína no respondieron, mientras que otras sin niveles detectables de la proteína vieron cómo su cáncer dejaba de crecer. Este hallazgo es crucial porque significa que los médicos no pueden confiar en esta única prueba para descartar la inmunoterapia para estas pacientes. El estudio sugiere que el sistema inmunológico podría ser capaz de luchar contra este tipo de cáncer de mama incluso cuando el "interruptor de encendido" habitual para el tratamiento no es visible.

Los investigadores también profundizaron en el código genético de los tumores para encontrar otras pistas. Examinaron el ADN de 26 pacientes para ver si mutaciones específicas, o cambios en las instrucciones genéticas, estaban vinculados a una respuesta positiva. Encontraron que las pacientes cuyos tumores tenían mutaciones en un gen llamado ESR1, que está directamente involucrado en cómo el cáncer responde al estrógeno, tenían más probabilidades de beneficiarse del tratamiento. También vieron un vínculo entre las mutaciones en un gen llamado KMT2C y un mejor resultado. Curiosamente, el número total de errores genéticos en el tumor, una medida utilizada a menudo para predecir el éxito de la inmunoterapia en otros cánceres, no pareció importar aquí. Las pacientes con muy pocos cambios genéticos respondieron tan bien como aquellas con muchos. Esto nos dice que las reglas de cómo el sistema inmunológico lucha contra este tipo de cáncer de mama son diferentes de las reglas de otros cánceres, y que la presencia de ciertas mutaciones relacionadas con el estrógeno podría ser una mejor guía para el tratamiento que la cantidad total de daño genético.

El estudio tuvo sus limitaciones. Fue un grupo de personas relativamente pequeño y, debido a que fue un grupo único sin un grupo de comparación que recibiera un tratamiento diferente, los investigadores no pueden afirmar con certeza que la combinación de fármacos sea mejor que otras opciones disponibles. También señalaron que el panorama del tratamiento del cáncer de mama ha cambiado desde que comenzaron el estudio, con nuevos fármacos disponibles ahora que no formaban parte de su plan. Sin embargo, los datos proporcionan una imagen clara de lo que es posible con esta combinación específica. Demuestra que, para algunas pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-negativo y con receptores de estrógeno positivos, añadir un fármaco que potencia el sistema inmunológico a la terapia hormonal puede crear una respuesta duradera. Esto ofrece un camino potencial para retrasar el uso de la quimioterapia, brindando a las pacientes más tiempo con una mejor calidad de vida. El trabajo destaca que, si bien el sistema inmunológico es una herramienta poderosa, comprender cómo usarlo en el cáncer de mama requiere mirar más allá de las pruebas estándar y prestar mucha atención a las características genéticas únicas del tumor de cada paciente.