Clinical Outcomes and Molecular Biomarkers of Response to Pembrolizumab plus Fulvestrant in ER+/HER2− Metastatic Breast Cancer: Results from a Big Ten Cancer Research Consortium Multicenter Phase II Study

エストロゲンに依存して成長するタイプの乳がんに対する標準的な治療法として、数十年にわたり、そのホルモンを遮断するという手法が用いられてきました。医師は薬を使用して腫瘍からその燃料を奪い、この戦略は何年もの間、効果を発揮してきました。しかし、がんが最終的に再発したり、体の他の部位に転移したりすると、多くの場合、これらのホルモン遮断薬に対して耐性ができてしまいます。その段階になると、通常の次のステップは、急速に分裂する細胞を殺す強力な毒素を用いる化学療法へと切り替えることです。化学療法は効果的ではあるものの、体に負担が大きく、激しい疲労、脱毛、免疫系の損傷を引き起こします。すでに数回のホルモン療法を経験した患者にとって、医学界は、化学療法の必要性を遅らせることができるような、より穏やかな方法で病気をコントロールする方法を模索してきました。この探索により、研究者たちは、体の自然な防御部隊である免疫系に着目し、従来の薬のような大きな負担をかけることなく、免疫系がこれらの執拗ながん細胞を認識し攻撃するように訓練できるかどうかを調査することになりました。

ビッグ・テン・キャンサー・リサーチ・コンソーシアムの研究チームは、この種の進行乳がんを持つ女性を対象に、2つの薬剤の特定の組み合わせをテストすることを目的としました。彼らは、免疫系ががんを見つけて攻撃するのを助ける薬剤であるペムブロリズマブと、エストロゲン受容体をブロックする薬であるフルベストラントを組み合わせました。その目的は、このコンビネーションががんの増殖を制御し、患者の健康をより長く維持できるか、つまり、化学療法の即時の使用を回避できる治療経路を提供できるかを確認することでした。この研究には、5つの異なるアカデミック・メディカル・センターから47人の患者が参加しました。これらは、がんが転移しているものの、その進行した疾患に対してこれまでに2ラインを超える治療を受けていない個人です。研究者たちは、患者に免疫薬を3週間ごとに投与し、ホルモン遮断薬を特定のスケジュールに従って投与し、がんがどの程度コントロールされているか、および副作用がどのように発生するかを注意深く観察しました。

結果は、この組み合わせがある一定のグループの患者に対して効果的であることを示しました。適切に評価可能な44人のうち、16人が少なくとも4か月間、がんが縮小または増殖が停止しました。これは「臨床的ベネフィット」として知られており、患者の約36パーセントに起こりました。反応が見られた患者において、そのベネフィットの中央値は6か月であり、中には治療を2年以上継続しても病状が悪化していない患者もいました。研究者たちは、この治療法が概して安全で管理可能であることを発見しました。最も一般的な副作用は、関節痛、疲労、肝酵素や甲状腺機能の変化といった軽度から中等度のものでした。少数の患者に深刻な反応が見られたこともありましたが、治療自体による死亡者は出ませんでした。このことは、かなりの割合の患者にとって、このアプローチが、化学療法よりもはるかに生活しやすい毒性プロファイルでがんを管理する方法を提供できることを示唆しています。

この研究における最も重要な発見の一つは、誰がこの治療の恩恵を受けるかについてでした。他の多くの種類のがんでは、医師は免疫療法が効くかどうかを判断するために、がん細胞の表面にある特定のマーカーを探します。このマーカーはPD-L1と呼ばれるタンパク質です。本研究において、研究者たちは40人の患者の腫瘍におけるこのタンパク質の有無を調べました。その結果、このタンパク質の存在や不在は、誰が改善するかを予測しないことが分かりました。タンパク質のレベルが高い患者が反応しなかった一方で、タンパク質が検出されない患者でもがんの増殖が止まるケースがありました。この発見は極めて重要です。なぜなら、医師はこの単一のテストによって、これらの患者に対する免疫療法を排除することはできないからです。この研究は、通常の治療の「オン・スイッチ」が見えていなくても、免疫系がこの種のがんと戦うことができる可能性を示唆しています。

研究者たちはまた、腫瘍の遺伝暗号の深部まで調べ、他の手がかりを見つけようとしました。彼らは26人の患者のDNAを調べ、特定の変異、すなわち遺伝的な指示の変化が、ポジティブな反応と関連しているかどうかを確認しました。その結果、エストロゲンへの反応に直接関与するESR1という遺伝子の変異を持つ患者の腫瘍は、治療の恩恵を受ける可能性が高いことが分かりました。また、KMT2Cという遺伝子の変異と良好な結果との間にも関連性が見られました。興味深いことに、腫瘍における遺伝的エラーの総数（免疫療法の成功を予測するために他の癌でよく用いられる指標）は、ここでは重要ではないようでした。遺伝的変化が非常に少ない患者も、非常に多い患者と同様によく反応しました。このことは、免疫系がこの特定の種類のがんと戦うルールが、他の癌のルールとは異なることを物語っています。そして、特定のエストロゲン関連の変異の存在が、全体的な遺伝的損傷の量よりも、より良い治療のガイドになる可能性があるということです。

この研究には限界もありました。比較的規模の小さいグループであり、また、比較対象となる別の治療を受けている対照群のない単一のグループであったため、研究者たちはこの薬剤の組み合わせが利用可能な他の選択肢よりも優れていると断定することはできません。また、研究を開始した時点から乳がん治療の状況が変化しており、彼らの計画には含まれていなかった新しい薬が現在利用可能であることも指摘しています。しかし、データは、この特定の組み合わせによって何が可能であるかという明確な姿を示しています。それは、エストロゲン陽性、HER2陰性の転移性乳がんを持つ一部の患者にとって、免疫増強薬をホルモン療法に加えることで、持続的な反応を生み出せることを証明しています。これは、化学療法の使用を遅らせ、患者に、より良いQOL（生活の質）とともに過ごす時間を与えるための潜在的な道を提供します。この研究は、免疫系は強力なツールではあるものの、この種のがんで免疫を利用するには、標準的なテストを超えて注視し、各患者の腫瘍が持つユニークな遺伝的特徴に細心の注意を払う必要があることを浮き彫りにしています。