Clinical Outcomes and Molecular Biomarkers of Response to Pembrolizumab plus Fulvestrant in ER+/HER2− Metastatic Breast Cancer: Results from a Big Ten Cancer Research Consortium Multicenter Phase II Study

Durante décadas, a abordagem padrão para tratar o câncer de mama que depende do estrogênio para crescer tem sido bloquear esse hormônio. Os médicos usam medicamentos para privar o tumor de seu combustível, uma estratégia que funciona bem por muitos anos. No entanto, quando o câncer eventualmente retorna ou se espalha para outras partes do corpo, ele frequentemente se torna resistente a esses bloqueadores hormonais. Nesse ponto, o próximo passo usual é a mudança para a quimioterapia, que utiliza toxinas poderosas para matar células em rápida divisão. Embora eficaz, a quimioterapia é dura para o corpo, causando fadiga severa, queda de cabelo e danos ao sistema imunológico. Para pacientes que já tentaram algumas rodadas de terapia hormonal, a comunidade médica tem buscado uma maneira mais suave de controlar a doença, uma que possa retardar a necessidade de quimioterapia. Essa busca levou os pesquisadores a olhar para o sistema imunológico, a força de defesa natural do corpo, e se ele pode ser treinado para reconhecer e atacar essas células cancerígenas obstinadas sem o pesado custo dos medicamentos tradicionais.

Uma equipe de pesquisadores do Big Ten Cancer Research Consortium propôs-se a testar uma combinação específica de dois medicamentos para mulheres com este tipo de câncer de mama avançado. Eles combinaram o pembrolizumabe, um medicamento que ajuda o sistema imunológico a ver e atacar o câncer, com o fulvestranto, um fármaco que bloqueia os receptores de estrogênio. O objetivo era ver se essa dupla poderia controlar o crescimento do câncer e manter as pacientes saudáveis por mais tempo, oferecendo um caminho de tratamento que evite o uso imediato de quimioterapia. O estudo envolveu 47 pacientes de cinco centros médicos acadêmicos diferentes. Eram indivíduos cujo câncer havia se espalhado, mas que não haviam recebido mais de duas linhas anteriores de tratamento para sua doença avançada. Os pesquisadores administraram o medicamento imunológico às pacientes a cada três semanas e o medicamento bloqueador de hormônio em um cronograma específico, observando de perto quanto tempo o câncer permanecia sob controle e quais efeitos colaterais ocorriam.

Os resultados mostraram que essa combinação funcionou para um grupo significativo de pacientes. Das 44 pessoas que puderam ser devidamente avaliadas, 16 viram seu câncer encolher ou parar de crescer por pelo menos quatro meses. Isso é conhecido como benefício clínico, e aconteceu em cerca de 36 por cento das pacientes. Para aquelas que responderam, o benefício durou uma mediana de seis meses, e algumas permaneceram no tratamento por mais de dois anos sem que sua doença piorasse. Os pesquisadores descobriram que o tratamento foi geralmente seguro e manejável. Os efeitos colaterais mais comuns foram leves a moderados, como dor nas articulações, fadiga e alterações nas enzimas hepáticas ou na função tireoidiana. Embora algumas pacientes tenham apresentado reações mais graves, ninguém morreu devido ao tratamento em si. Isso sugere que, para um subconjunto significativo de pacientes, essa abordagem oferece uma maneira de gerenciar seu câncer com um perfil de toxicidade muito mais fácil de suportar do que a quimioterapia.

Uma das descobertas mais importantes deste estudo foi sobre quem se beneficiaria do tratamento. Em muitos outros tipos de câncer, os médicos procuram por um marcador específico na superfície das células cancerosas para decidir se a imunoterapia funcionará. Este marcador é uma proteína chamada PD-L1. Neste estudo, os pesquisadores verificaram a presença desta proteína nos tumores de 40 pacientes. Eles descobriram que a presença ou ausência desta proteína não previu quem teria melhora. Algumas pacientes com altos níveis da proteína não responderam, enquanto outras com níveis detectáveis de proteína nula viram seu câncer parar de crescer. Essa descoberta é crucial porque significa que os médicos não podem confiar neste teste único para descartar a imunoterapia para essas pacientes. O estudo sugere que o sistema imunológico pode ser capaz de combater este tipo de câncer de mama mesmo quando o "interruptor de ligar" usual para o tratamento não está visível.

Os pesquisadores também olharam profundamente no código genético dos tumores para encontrar outras pistas. Eles examinaram o DNA de 26 pacientes para ver se mutações específicas, ou mudanças nas instruções genéticas, estavam ligadas a uma resposta positiva. Descobriram que pacientes cujos tumores tinham mutações em um gene chamado ESR1, que está diretamente envolvido em como o câncer responde ao estrogênio, tinham maior probabilidade de se beneficiar do tratamento. Eles também viram uma ligação entre mutações em um gene chamado KMT2C e um melhor desfecho. Curiosamente, o número total de erros genéticos no tumor, uma medida frequentemente usada para prever o sucesso da imunoterapia em outros cânceres, não pareceu importar aqui. Pacientes com pouquíssimas alterações genéticas responderam tão bem quanto aquelas com muitas. Isso nos diz que as regras de como o sistema imunológico combate este tipo específico de câncer de mama são diferentes das regras de outros cânceres, e que a presença de certas mutações relacionadas ao estrogênio pode ser um guia melhor para o tratamento do que a quantidade total de danos genéticos.

O estudo teve suas limitações. Foi um grupo relativamente pequeno de pessoas e, como foi um grupo único sem um grupo de comparação recebendo um tratamento diferente, os pesquisadores não podem afirmar com certeza que a combinação de drogas é melhor do que outras opções disponíveis. Eles também observaram que o cenário do tratamento do câncer de mama mudou desde que iniciaram o estudo, com novos medicamentos agora disponíveis que não faziam parte de seu plano. No entanto, os dados fornecem um quadro claro do que é possível com esta combinação específica. Demonstram que, para algumas pacientes com câncer de mama metastático HER2-negativo e com receptores de estrogênio positivos, adicionar um medicamento que estimula a imunidade à terapia hormonal pode criar uma resposta duradoura. Isso oferece um caminho potencial para retardar o uso da quimioterapia, dando às pacientes mais tempo com uma melhor qualidade de vida. O trabalho destaca que, embora o sistema imunológico seja uma ferramenta poderosa, entender como usá-lo no câncer de mama exige olhar além dos testes padrão e prestar atenção cuidadosa às características genéticas únicas de cada tumor da paciente.