Clinical Outcomes and Molecular Biomarkers of Response to Pembrolizumab plus Fulvestrant in ER+/HER2− Metastatic Breast Cancer: Results from a Big Ten Cancer Research Consortium Multicenter Phase II Study

Per decenni, l'approccio standard per trattare il tumore al seno che si affida all'estrogeno per crescere è stato quello di bloccare questo ormone. I medici utilizzano farmaci per privare il tumore del suo combustibile, una strategia che funziona bene per molti anni. Tuttavia, quando il cancro ritorna o si diffonde in altre parti del corpo, spesso diventa resistente a questi bloccanti ormonali. A quel punto, il passo successivo abituale è passare alla chemioterapia, che utilizza potenti tossine per uccidere le cellule che si dividono rapidamente. Sebbene sia efficace, la chemioterapia è dura per l'organismo, causando una grave stanchezza, perdita di capelli e danni al sistema immunitario. Per le pazienti che hanno già provato alcuni cicli di terapia ormonale, la comunità medica è stata alla ricerca di un modo più delicato per controllare la malattia, uno che possa ritardare la necessità della chemioterapia. Questa ricerca ha portato i ricercatori a osservare il sistema immunitario, la forza di difesa naturale del corpo, e se esso possa essere addestrato a riconoscere e attaccare queste cellule tumorali ostinate senza il pesante costo dei farmaci tradizionali.

Un team di ricercatori del Big Ten Cancer Research Consortium si è posto l'obiettivo di testare una specifica combinazione di due farmaci per donne con questo tipo di tumore al seno avanzato. Hanno accoppiato il pembrolizumab, un farmaco che aiuta il sistema immunitario a vedere e attaccare il cancro, con il fulvestrant, un farmaco che blocca i recettori dell'estrogeno. L'obiettivo era vedere se questo duo potesse controllare la crescita del cancro e mantenere le pazienti in salute più a lungo, offrendo un percorso di trattamento che eviti l'uso immediato della chemioterapia. Lo studio ha coinvolto 47 pazienti provenienti da cinque diversi centri medici accademici. Si trattava di individui il cui cancro si era diffuso ma che non avevano ricevuto più di due precedenti linee di trattamento per la loro malattia avanzata. I ricercatori hanno somministrato il farmaco immunologico ogni tre settimane e il farmaco bloccante l'ormone secondo un programma specifico, monitorando attentamente quanto tempo il cancro rimanesse sotto controllo e quali effetti collaterali si verificassero.

I risultati hanno mostrato che questa combinazione ha funzionato per un gruppo significativo di pazienti. Su 44 persone che potevano essere valutate correttamente, 16 hanno visto il proprio tumore rimpicciolirsi o smettere di crescere per almeno quattro mesi. Questo è noto come beneficio clinico, ed è accaduto in circa il 36 percento delle pazienti. Per coloro che hanno risposto, il beneficio è durato una mediana di sei mesi, e alcune sono rimaste in trattamento per più di due anni senza che la loro malattia peggiorasse. I ricercatori hanno scoperto che il trattamento era generalmente sicuro e gestibile. Gli effetti collaterali più comuni erano lievi o moderati, come dolore articolare, stanchezza e variazioni degli enzimi epatici o della funzione tiroidea. Sebbene alcune pazienti abbiano avuto reazioni più gravi, nessuno è morto a causa del trattamento stesso. Ciò suggerisce che, per un sottoinsieme significativo di pazienti, questo approccio offre un modo per gestire il proprio cancro con un profilo di tossicità molto più facile da sopportare rispetto alla chemioterapia.

Una delle scoperte più importanti di questo studio riguarda chi beneficerebbe del trattamento. In molti altri tipi di cancro, i medici cercano un marcatore specifico sulla superficie delle cellule cancerose per decidere se l'immunoterapia funzionerà. Questo marcatore è una proteina chiamata PD-L1. In questo studio, i ricercatori hanno cercato questa proteina nei tumori di 40 pazienti. Hanno scoperto che la presenza o l'assenza di questa proteina non prediceva chi sarebbe guarito. Alcune pazienti con alti livelli della proteina non hanno risposto, mentre altre con livelli non rilevabili della proteina hanno visto il proprio cancro smettere di crescere. Questo reperto è crucialo perché significa che i medici non possono fare affidamento su questo singolo test per escludere l'immunoterapia per queste pazienti. Lo studio suggerisce che il sistema immunitario potrebbe essere in grado di combattere questo tipo di tumore al seno anche quando l'abituale "interruttore di accensione" per il trattamento non è visibile.

I ricercatori hanno anche guardato profondamente nel codice genetico dei tumori per trovare altri indizi. Hanno esaminato il DNA di 26 pazienti per vedere se specifiche mutazioni, ovvero cambiamenti nelle istruzioni genetiche, fossero legate a una risposta positiva. Hanno scoperto che le pazienti i cui tumori presentavano mutazioni in un gene chiamato ESR1, che è direttamente coinvolto nel modo in cui il cancro risponde all'estrogeno, avevano maggiori probabilità di beneficiare del trattamento. Hanno anche visto un legame tra le mutazioni in un gene chiamato KMT2C e un esito migliore. Interessante è che il numero totale di errori genetici nel tumore, una misura spesso usata per predire il successo dell'immunoterapia in altri tipi di cancro, non sembrava contare qui. Le pazienti con pochissimi cambiamenti genetici rispondevano bene quanto quelle con molti. Questo ci dice che le regole su come il sistema immunitario combatte questo specifico tipo di tumore al seno sono diverse dalle regole per altri tipi di cancro, e che la presenza di certe mutazioni legate all'estrogeno potrebbe essere una guida migliore per il trattamento rispetto all'ammontare complessivo del danno genetico.

Lo studio presentava comunque dei limiti. Si trattava di un gruppo relativamente piccolo di persone e, poiché era un gruppo singolo senza un gruppo di confronto che riceveva un trattamento diverso, i ricercatori non possono affermare con certezza che la combinazione di farmaci sia migliore delle altre opzioni disponibili. Hanno anche notato che il panorama del trattamento del tumore al seno è cambiato da quando hanno iniziato lo studio, con nuovi farmaci ora disponibili che non facevano parte del loro piano. Tuttavia, i dati forniscono un quadro chiaro di ciò che è possibile con questa specifica combinazione. Dimostra che per alcune pazienti con tumore al seno metastatico estrogeno-positivo, HER2-negativo, aggiungere un farmaco che potenzia il sistema immunitario alla terapia ormonale può creare una risposta duratura. Ciò offre un potenziale percorso per ritardare l'uso della chemioterapia, dando alle pazienti più tempo con una migliore qualità della vita. Il lavoro evidenzia che, sebbene il sistema immunitario sia uno strumento potente, comprendere come usarlo nel tumore al seno richiede di guardare oltre i test standard e di prestare attenzione ai tratti genetici unici di ogni paziente e del proprio tumore.