Clinical Outcomes and Molecular Biomarkers of Response to Pembrolizumab plus Fulvestrant in ER+/HER2− Metastatic Breast Cancer: Results from a Big Ten Cancer Research Consortium Multicenter Phase II Study

Pendant des décennies, l'approche standard pour traiter le cancer du sein qui dépend de l'estrogène pour croître a consisté à bloquer cette hormone. Les médecins utilisent des médicaments pour affamer la tumeur de son carburant, une stratégie qui fonctionne bien pendant de nombreuses années. Cependant, lorsque le cancer finit par réapparaître ou se propager dans d'autres parties du corps, il devient souvent résistant à ces bloqueurs d'hormones. À ce stade, la prochaine étape habituelle est de passer à la chimiothérapie, qui utilise des toxines puissantes pour tuer les cellules à division rapide. Bien qu'efficace, la chimiothérapie est dure pour l'organisme, provoquant une fatigue intense, une perte de cheveux et des dommages au système immunitaire. Pour les patientes qui ont déjà essayé quelques cycles d'hormonothérapie, la communauté médicale recherche un moyen plus doux de contrôler la maladie, un moyen qui pourrait retarder le recours à la chimiothérapie. Cette recherche a conduit les chercheurs à s'intéresser au système immunitaire, la force de défense naturelle du corps, et à savoir si celui-ci peut être entraîné pour reconnaître et attaquer ces cellules cancéreuses tenaces sans le lourd tribut des médicaments traditionnels.

Une équipe de chercheurs du Big Ten Cancer Research Consortium s'est donné pour mission de tester une combinaison spécifique de deux médicaments pour les femmes atteintes de ce type de cancer du sein avancé. Ils ont associé le pembrolizumab, un médicament qui aide le système immunitaire à voir et à attaquer le cancer, au fulvestrant, un médicament qui bloque les récepteurs d'estrogènes. L'objectif était de voir si ce duo pouvait contrôler la croissance du cancer et maintenir les patientes en bonne santé plus longtemps, offrant ainsi une voie de traitement qui évite l'utilisation immédiate de la chimiothérapie. L'étude a impliqué 47 patientes issues de cinq centres médicaux universitaires différents. Il s'agissait d'individus dont le cancer s'était propagé mais qui n'avaient pas reçu plus de deux lignes de traitement antérieures pour leur maladie avancée. Les chercheurs ont administré le médicament immunitaire toutes les trois semaines et le médicament bloqueur d'hormones selon un calendrier spécifique, en surveillant attentivement combien de temps le cancer restait sous contrôle et quels étaient les effets secondaires.

Les résultats ont montré que cette combinaison fonctionnait pour un groupe significatif de patientes. Sur les 44 personnes qui ont pu être correctement évaluées, 16 ont vu leur cancer rétrécir ou cesser de croître pendant au moins quatre mois. C'est ce que l'on appelle un bénéfice clinique, et cela s'est produit chez environ 36 % des patientes. Pour celles qui ont répondu, le bénéfice a duré une médiane de six mois, et certaines sont restées sous traitement pendant plus de deux ans sans que leur maladie ne s'aggrave. Les chercheurs ont constaté que le traitement était généralement sûr et gérable. Les effets secondaires les plus courants étaient légers à modérés, tels que des douleurs articulaires, de la fatigue et des changements dans les enzymes hépatiques ou la fonction thyroïdienne. Bien que quelques patientes aient présenté des réactions plus graves, personne n'est décédé à cause du traitement lui-même. Cela suggère que, pour un sous-ensemble important de patientes, cette approche offre un moyen de gérer leur cancer avec un profil de toxicité bien plus facile à supporter que la chimiothérapie.

L'une des découvertes les plus importantes de cette étude concerne l'identification de celles qui bénéficieraient du traitement. Dans beaucoup d'autres types de cancer, les médecins recherchent un marqueur spécifique à la surface des cellules cancéreuses pour décider si l'immunothérapie fonctionnera. Ce marqueur est une protéine appelée PD-L1. Dans cette étude, les chercheurs ont vérifié la présence de cette protéine dans les tumeurs de 40 patientes. Ils ont constaté que la présence ou l'absence de cette protéine ne permettait pas de prédire qui guérirait. Certaines patientes présentant des niveaux élevés de la protéine n'ont pas répondu, tandis que d'autres, sans niveau détectable de la protéine, ont vu leur cancer cesser de croître. Cette découverte est cruciale car elle signifie que les médecins ne peuvent pas se fier à ce test unique pour exclure l'immunothérapie pour ces patientes. L'étude suggère que le système immunitaire peut combattre ce type de cancer du sein même lorsque l'« interrupteur » habituel du traitement n'est pas visible.

Les chercheurs ont également regardé en profondeur dans le code génétique des tumeurs pour trouver d'autres indices. Ils ont examiné l'ADN de 26 patientes pour voir si des mutations spécifiques, ou des changements dans les instructions génétiques, étaient liés à une réponse positive. Ils ont découvert que les patientes dont les tumeurs présentaient des mutations dans un gène appelé ESR1, qui est directement impliqué dans la façon dont le cancer répond à l'estrogène, étaient plus susceptibles de bénéficier du traitement. Ils ont également observé un lien entre les mutations d'un gène appelé KMT2C et un meilleur résultat. Curieusement, le nombre total d'erreurs génétiques dans la tumeur, une mesure souvent utilisée pour prédire le succès de l'immunothérapie dans d'autres cancers, ne semblait pas compter ici. Les patientes présentant très peu de changements génétiques ont répondu tout aussi bien que celles en présentant beaucoup. Cela nous indique que les règles de fonctionnement du système immunitaire pour combattre ce type spécifique de cancer du sein sont différentes de celles des autres cancers, et que la présence de certaines mutations liées à l'estrogène pourrait être un meilleur guide pour le traitement que l'ampleur globale des dommages génétiques.

L'étude présentait toutefois des limites. Il s'agissait d'un groupe relativement restreint de personnes et, comme il s'agissait d'un groupe unique sans groupe de comparaison recevant un autre traitement, les chercheurs ne peuvent pas affirmer avec certitude que la combinaison de médicaments est meilleure que les autres options disponibles. Ils ont également noté que le paysage du traitement du cancer du sein a changé depuis le début de leur étude, de nouveaux médicaments étant désormais disponibles et n'ayant pas fait partie de leur plan initial. Cependant, les données offrent une image claire de ce qui est possible avec cette combinaison spécifique. Elles démontrent que pour certaines patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2-négatif et à estrogène positif, l'ajout d'un médicament stimulant l'immunité à l'hormonothérapie peut créer une réponse durable. Cela offre une voie potentielle pour retarder l'utilisation de la chimiothérapie, donnant aux patientes plus de temps avec une meilleure qualité de vie. Ces travaux soulignent que, bien que le système immunitaire soit un outil puissant, comprendre comment l'utiliser dans le cancer du sein nécessite de regarder au-delà des tests standards et de prêter une attention particulière aux caractéristiques génétiques uniques de la tumeur de chaque patiente.