Clinical Outcomes and Molecular Biomarkers of Response to Pembrolizumab plus Fulvestrant in ER+/HER2− Metastatic Breast Cancer: Results from a Big Ten Cancer Research Consortium Multicenter Phase II Study

Seit Jahrzehnten besteht der Standardansatz bei der Behandlung von Brustkrebs, der auf Estrogen zum Wachstum angewiesen ist, darin, dieses Hormon zu blockieren. Ärzte verwenden Medikamente, um den Tumor seiner Nahrung zu berauben – eine Strategie, die viele Jahre lang gut funktioniert. Wenn der Krebs jedoch schließlich zurückkehrt oder in andere Körperteile streut, wird er gegenüber diesen Hormonblockern oft resistent. An diesem Punkt ist der übliche nächste Schritt der Wechsel zu einer Chemotherapie, die starke Toxine verwendet, um sich schnell teilende Zellen abzutöten. Obwohl die Chemotherapie effektiv ist, ist sie hart für den Körper und verursacht schwere Erschöpfung, Haarausfall und Schäden am Immunsystem. Für Patientinnen, die bereits einige Runden Hormontherapie hinter sich haben, sucht die medizinische Fachwelt nach einem sanfteren Weg, um die Krankheit zu kontrollieren, der den Einsatz von Chemotherapie verzögern könnte. Diese Suche hat Forscher dazu veranlasst, das Immunsystem zu untersuchen – die natürliche Verteidigungskraft des Körpers – und zu prüfen, ob man es trainieren kann, diese hartnäckigen Krebszellen zu erkennen und anzugreifen, ohne die schwere Belastung durch herkömmliche Medikamente zu verursachen.

Ein Team von Forschern des Big Ten Cancer Research Consortium setzte sich zum Ziel, eine spezifische Kombination aus zwei Medikamenten für Frauen mit dieser Art von fortgeschrittenem Brustkrebs zu testen. Sie kombinierten Pembrolizumab, ein Medikament, das dem Immunsystem hilft, Krebs zu sehen und anzugreifen, mit Fulvestrant, einem Medikament, das Estrogenrezeptoren blockiert. Das Ziel war es zu sehen, ob dieses Duo das Wachstum des Krebses kontrollieren und die Patientinnen länger gesund halten kann, um einen Behandlungspfad zu bieten, der die unmittelbare Anwendung von Chemotherapie vermeidet. Die Studie umfasste 47 Patientinnen aus fünf verschiedenen akademischen medizinischen Zentren. Dies waren Personen, deren Krebs gestreut hatte, die jedoch nicht mehr als zwei vorherige Behandlungsreihen für ihre fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatten. Die Forscher verabreichten den Patientinnen das Immunmedikament alle drei Wochen und das hormonblockierende Medikament nach einem bestimmten Zeitplan, wobei sie genau beobachteten, wie lange der Krebs unter Kontrolle blieb und welche Nebenwirkungen auftraten.

Die Ergebnisse zeigten, dass diese Kombination für eine bedeutende Gruppe von Patientinnen funktionierte. Von den 44 Personen, die angemessen evaluiert werden konnten, sah 16 den Rückgang oder das Stoppen des Krebswachstums für mindestens vier Monate. Dies ist als klinischer Nutzen bekannt, und dies geschah bei etwa 36 Prozent der Patientinnen. Für diejenigen, die ansprachen, hielt der Nutzen im Median sechs Monate an, und einige blieben über zwei Jahre lang unter der Behandlung, ohne dass sich ihre Krankheit verschlechterte. Die Forscher fanden heraus, dass die Behandlung im Allgemeinen sicher und handhabbar war. Die häufigsten Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer, wie Gelenkschmerzen, Erschöpfung sowie Veränderungen der Leberenzyme oder der Schilddrüsenfunktion. Obwohl einige Patientinnen schwerwiegendere Reaktionen erlebten, starb niemand an der Behandlung selbst. Dies deutet darauf hin, dass dieser Ansatz für eine signifikante Untergruppe von Patientinnen eine Möglichkeit bietet, ihren Krebs mit einem Toxizitätsprofil zu managen, das wesentlich leichter zu ertragen ist als eine Chemotherapie.

Eine der wichtigsten Entdeckungen in dieser Studie betraf die Frage, wer von der Behandlung profitieren würde. In vielen anderen Krebsarten suchen Ärzte nach einem spezifischen Marker auf der Oberfläche der Krebszellen, um zu entscheiden, ob eine Immuntherapie wirken wird. Dieser Marker ist ein Protein namens PD-L1. In dieser Studie überprüften die Forscher das Vorhandensein dieses Proteins in den Tumoren von 40 Patientinnen. Sie fanden heraus, dass das Vorhandensein oder Fehlen dieses Proteins nicht vorhersagte, wer besser abschneiden würde. Einige Patientinnen mit hohen Mengen des Proteins sprachen nicht an, während andere mit nicht nachweisbaren Mengen des Proteins sahen, wie ihr Krebs aufhörte zu wachsen. Dieser Befund ist entscheidend, da er bedeutet, dass Ärzte sich nicht auf diesen einzelnen Test verlassen können, um eine Immuntherapie für diese Patientinnen auszuschließen. Die Studie legt nahe, dass das Immunsystem in der Lage sein könnte, gegen diese Art von Brustkrebs zu kämpfen, selbst wenn der übliche „An-Schalter“ für die Behandlung nicht sichtbar ist.

Die Forscher blickten auch tief in den genetischen Code der Tumore, um weitere Hinweise zu finden. Sie untersuchten die DNA von 26 Patientinnen, um zu sehen, ob spezifische Mutationen oder Veränderungen in den genetischen Anweisungen mit einem positiven Ansprechen verknüpft waren. Sie fanden heraus, dass Patientinnen, deren Tumore Mutationen in einem Gen namens ESR1 aufwiesen, welches direkt daran beteiligt ist, wie der Krebs auf Estrogen reagiert, mit größerer Wahrscheinlichkeit von der Behandlung profitierten. Sie sahen auch eine Verbindung zwischen einer Mutation in einem Gen namens KMT2C und einem besseren Ergebnis. Interessanterweise spielte die Gesamtzahl der genetischen Fehler im Tumor – ein Maß, das in anderen Krebsarten oft verwendet wird, um den Erfolg einer Immuntherapie vorherzusagen – hier keine Rolle. Patientinnen mit sehr wenigen genetischen Veränderungen sprachen genauso gut an wie jene mit vielen. Dies zeigt uns, dass die Regeln dafür, wie das Immunsystem gegen diese spezifische Art von Brustkrebs kämpft, sich von den Regeln anderer Krebsarten unterscheiden und dass das Vorhandensein bestimmter estrogenbezogener Mutationen ein besserer Leitfaden für die Behandlung sein könnte als das allgemeine Ausmaß genetischer Schädigung.

Die Studie hatte auch ihre Grenzen. Es handelte sich um eine relativ kleine Gruppe von Menschen, und da es eine einzelne Gruppe ohne eine Vergleichsgruppe war, die eine andere Behandlung erhielt, können die Forscher nicht mit Sicherheit sagen, dass die Medikamentenkombination besser ist als andere verfügbare Optionen. Sie merkten auch an, dass sich die Landschaft der Brustkrebsbehandlung seit Beginn ihrer Studie verändert hat, da nun neue Medikamente verfügbar sind, die nicht Teil ihres Plans waren. Die Daten zeichnen jedoch ein klares Bild dessen, was mit dieser spezifischen Kombination möglich ist. Sie zeigen, dass für einige Patientinnen mit estrogen-positivem, HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs das Hinzufügen eines immunverstärkenden Medikaments zur Hormontherapie eine dauerhafte Reaktion erzeugen kann. Dies bietet einen potenziellen Weg, den Einsatz der Chemotherapie zu verzögern und den Patientinnen mehr Zeit mit einer besseren Lebensqualität zu geben. Die Arbeit verdeutlicht, dass das Immunsystem zwar ein mächtiges Werkzeug ist, die Anwendung darauf bei Brustkrebs jedoch erfordert, über die Standardtests hinauszublicken und genau auf die einzigartigen genetischen Merkmale des Tumors jeder einzelnen Patientin zu achten.