Clinical Outcomes and Molecular Biomarkers of Response to Pembrolizumab plus Fulvestrant in ER+/HER2− Metastatic Breast Cancer: Results from a Big Ten Cancer Research Consortium Multicenter Phase II Study

Decennialang was de standaard aanpak voor de behandeling van borstkanker die afhankelijk is van oestrogeen om te groeien, het blokkeren van dat hormoon. Artsen gebruiken medicijnen om de tumor te laten verhongeren door zijn brandstof af te snijden, een strategie die jarenlang goed werkt. Wanneer de kanker echter uiteindelijk terugkeert of naar andere delen van het lichaam uitzaait, wordt deze vaak resistent tegen deze hormoonblokkers. Op dat punt is de gebruikelijke volgende stap het overstappen op chemotherapie, die krachtige gifstoffen gebruikt om snel delende cellen te doden. Hoewel effectief, is chemotherapie zwaar voor het lichaam en veroorzaakt het ernstige vermoeidheid, haaruitval en schade aan het immuunsysteem. Voor patiënten die al enkele rondes van hormoontherapie hebben ondergaan, heeft de medische gemeenschap gezocht naar een mildere manier om de ziekte onder controle te houden, een manier die de noodzaak voor chemotherapie zou kunnen uitstellen. Deze zoektocht heeft onderzoekers ertoe geleid om naar het immuunsysteem te kijken, de natuurlijke verdedigingsmacht van het lichaam, en of dit getraind kan worden om deze hardnekkige kankercellen te herkennen en aan te vallen zonder de zware tol van traditionele medicijnen.

Een team van onderzoekers van de Big Ten Cancer Research Consortium zette zich in om een specifieke combinatie van twee medicijnen te testen voor vrouwen met dit type gevorderde borstkanker. Ze koppelden pembrolizumab, een medicijn dat het immuunsysteem helpt om kanker te zien en aan te vallen, aan fulvestrant, een medicijn dat oestrogeenreceptoren blokkeert. Het doel was om te zien of dit duo de groei van de kanker kon beheersen en patiënten langer gezond kon houden, wat een behandelpad biedt dat het onmiddellijke gebruik van chemotherapie vermijdt. De studie omvatte 47 patiënten van vijf verschillende academische medische centra. Dit waren individuen bij wie de kanker was uitgezaaid, maar die niet meer dan twee eerdere behandelingen voor hun gevorderde ziekte hadden ontvangen. De onderzoekers gaven de patiënten het immuunmedicijn elke drie weken en het hormoonblokkerende medicijn volgens een specifiek schema, waarbij ze nauwlettend volgden hoe lang de kanker onder controle bleef en welke bijwerkingen optraden.

De resultaten toonden aan dat deze combinatie voor een betekenende groep patiënten werkte. Van de 44 mensen die correct geëvalueerd konden worden, zag bij 16 personen de kanker krimpen of stoppen met groeien gedurende ten minste vier maanden. Dit staat bekend als een klinisch voordeel, en dit gebeurde bij ongeveer 36 procent van de patiënten. Voor degenen die reageerden, duurde het voordeel een mediaan van zes maanden, en sommigen bleven meer dan twee jaar op de behandeling zonder dat hun ziekte verergerde. De onderzoekers vonden dat de behandeling over het algemeen veilig en beheersbaar was. De meest voorkomende bijwerkingen waren mild tot matig, zoals gewrichtspijn, vermoeidheid en veranderingen in leverenzymen of schildklierfunctie. Hoewel een enkel patiënt ernstige reacties ervoer, is er niemand gestorven door de behandeling zelf. Dit suggereert dat deze aanpak voor een aanzienlijk deel van de patiënten een manier biedt om hun kanker te beheersen met een toxiciteitsprofiel dat veel gemakkelijker te verdragen is dan chemotherapie.

Een van de belangrijkste ontdekkingen in deze studie ging over de vraag wie baat zou hebben bij de behandeling. Bij veel andere vormen van kanker kijken artsen naar een specifieke marker op het oppervlak van kankercellen om te beslissen of immunotherapie zal werken. Deze marker is een eiwit genaamd PD-L1. In deze studie controleerden de onderzoekers op de aanwezigheid van dit eiwit in de tumoren van 40 patiënten. Ze kwamen tot de conclusie dat de aanwezigheid of afwezigheid van dit eiwit niet voorspelde wie er baat zou hebben bij de behandeling. Sommige patiënten met hoge niveaus van het eiwit reageerden niet, terwijl anderen met geen detecteerbare niveaus van het eiwit zagen dat hun kanker stopte met groeien. Deze bevinding is cruciaal omdat het betekent dat artsen niet op deze enkele test kunnen vertrouwen om immunotherapie voor deze patiënten uit te sluiten. De studie suggereert dat het immuunsysteem in staat kan zijn om deze specifieke vorm van borstkanker te bestrijden, zelfs wanneer de gebruikelijke "aan-schakelaar" voor de behandeling niet zichtbaar is.

De onderzoekers keken ook diep in de genetische code van de tumoren om andere aanwijzingen te vinden. Ze onderzochten het DNA van 26 patiënten om te zien of specifieke mutaties, of veranderingen in de genetische instructies, gekoppeld waren aan een positieve respons. Ze ontdekten dat patiënten wier tumoren mutaties hadden in een gen genaamd ESR1, dat direct betrokken is bij de manier waarop de kanker op oestrogeen reageert, eerder baat hadden bij de behandeling. Ze zagen ook een verband tussen mutaties in een gen genaamd KMT2C en een betere uitkomst. Interessant genoeg speelde het totale aantal genetische fouten in de tumor, een maat die vaak wordt gebruikt om het succes van immunotherapie in andere kankers te voorspellen, hier geen rol. Patiënten met zeer weinig genetische veranderingen reageerden even goed als patiënten met veel veranderingen. Dit vertelt ons dat de regels voor hoe het immuunsysteem dit specifieke type borstkanker bestrijdt, anders zijn dan de regels voor andere kankers, en dat de aanwezigheid van bepaalde oestrogeengerelateerde mutaties een betere gids voor de behandeling kan zijn dan de algehele hoeveelheid genetische schade.

De studie had ook beperkingen. Het was een relatief kleine groep mensen, en omdat het een enkele groep was zonder een controlegroep die een andere behandeling kreeg, kunnen de onderzoekers niet met zekerheid zeggen dat de combinatie van medicijnen beter is dan andere beschikbare opties. Ze merkten ook op dat het landschap van de behandeling van borstkanker is veranderd sinds zij de studie begonnen, aangezien er nu nieuwe medicijnen beschikbaar zijn die niet deel uitmaakten van hun plan. De gegevens geven echter een duidelijk beeld van wat mogelijk is met deze specifieke combinatie. Het demonstreert dat voor sommige patiënten met oestrogeenpositieve, HER2-negatieve metastatische borstkanker, het toevoegen van een immuunversterkend medicijn aan de hormoontherapie een duurzame respons kan creëren. Dit biedt een potentieel pad om het gebruik van chemotherapie uit te stellen, waardoor patiënten meer tijd hebben met een betere kwaliteit van leven. Het werk benadrukt dat hoewel het immuunsysteem een krachtig instrument is, het begrijpen van hoe je het bij borstkanker moet inzetten, vereist dat men verder kijkt dan de standaardtests en nauwlettend aandacht besteedt aan de unieke genetische kenmerken van de tumor van elke individuele patiënt.