Clinical Outcomes and Molecular Biomarkers of Response to Pembrolizumab plus Fulvestrant in ER+/HER2− Metastatic Breast Cancer: Results from a Big Ten Cancer Research Consortium Multicenter Phase II Study

几十年来，针对依赖雌激素生长的乳腺癌的标准治疗方法是阻断这种激素。医生使用药物来剥夺肿瘤的“燃料”，这种策略在许多年里都非常有效。然而，当癌症最终复发或扩散到身体其他部位时，它往往会对这些激素阻断剂产生耐药性。在那时，通常的下一步是转向化疗，即使用强力毒素来杀死快速分裂的细胞。虽然化疗有效，但它对身体的打击很大，会导致严重的疲劳、脱发和免疫系统损伤。对于已经尝试过几轮激素疗法的患者，医学界一直在寻找一种更温和的方式来控制疾病，一种可能延迟使用化疗的方法。这一探索引导研究人员转向观察免疫系统——人体天然的防御力量——以及是否可以对其进行训练，使其能够识别并攻击这些顽固的癌细胞，而无需承受传统药物带来的沉重代价。

来自大十强癌症研究联盟（Big Ten Cancer Research Consortium）的一个研究小组致力于测试一种针对此类晚期乳腺癌女性患者的特定双药组合。他们将派姆单抗（pembrolizumab，一种帮助免疫系统识别并攻击癌症的药物）与氟维司群（fulvestrant，一种阻断雌激素受体的药物）结合在一起。目标是观察这对组合能否控制癌症生长并让患者保持更长时间的健康，从而提供一条避免立即使用化疗的治疗路径。该研究涉及来自五个不同学术医疗中心的47名患者。这些人患有转移性癌症，但此前接受的治疗线数不超过两条。研究人员每三周为患者注射一次免疫药物，并按照特定方案给予激素阻断药物，密切观察癌症受控的时间以及出现的副作用。

结果显示，这种组合对相当一部分患者有效。在可以进行有效评估的44人中，有16人的癌症缩小或停止生长至少持续了四个月。这被称为“临床获益”，发生率约为36%。对于那些产生反应的患者，这种获益的中位时间为六个月，且有些人甚至在治疗超过两年后病情仍未恶化。研究人员发现，该疗法总体上是安全且可控的。最常见的副作用是轻度至中度的，如关节痛、疲劳以及肝酶或甲状腺功能的变化。虽然少数患者出现了较严重的反应，但没有人死于治疗本身。这表明，对于显著的一部分患者而言，这种方法提供了一种管理癌症的方式，其毒性特征远比化疗更容易让人接受。

这项研究最重要的发现之一在于谁会从治疗中获益。在许多其他类型的癌症中，医生会寻找癌细胞表面的特定标志物来决定免疫治疗是否有效。这个标志物是一种被称为PD-L1的蛋白质。在本研究中，研究人员检查了40名患者肿瘤中的这种蛋白质。他们发现，该蛋白质的存在与否并不能预测谁会获得改善。一些具有高水平蛋白质的患者并未产生反应，而另一些检测不到该蛋白质水平的患者也实现了癌症停止生长。这一发现至关重要，因为它意味着医生不能依靠这一项单一测试来排除这些患者进行免疫治疗的可能性。研究表明，即使在这种特定类型的乳腺癌中，当治疗的常规“开关”不可见时，免疫系统仍可能进行战斗。

研究人员还深入探究了肿瘤的遗传密码以寻找其他线索。他们检查了26名患者的DNA，以观察特定的突变（即遗传指令的变化）是否与积极反应相关。他们发现，如果患者的肿瘤存在ESR1基因的突变（该基因直接参与癌症如何对雌激素做出反应），则更有可能从治疗中获益。他们还观察到KMT2C基因突变与更好的预后之间存在联系。有趣的是，肿瘤中的总遗传错误数（衡量其他癌症中预测免疫治疗成功率的指标）在这里似乎并不重要。拥有极少遗传变化的患者与拥有许多遗传变化的患者反应同样良好。这告诉我们，免疫系统对抗这种特定类型乳腺癌的规则与对抗其他癌症的规则不同，而某些雌激素相关的突变可能比整体遗传损伤程度是更好的治疗指导指标。

该研究确实存在局限性。由于样本量相对较小，且由于这是一个没有对照组（即没有接受不同治疗的对比组）的单一研究组，研究人员无法确定这种药物组合是否优于现有的其他选择。他们还注意到，自研究开始以来，乳腺癌治疗的格局已经发生了变化，现在已有一些当时不在计划内的药物上市。然而，数据清晰地展示了这种特定组合的可能性。它证明了对于某些雌激素阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者，通过在激素疗法中加入免疫增强药物可以产生持久的反应。这为延迟使用化疗提供了一条潜在路径，从而让患者拥有更高质量的生活。这项工作强调，虽然免疫系统是一个强大的工具，但理解如何在乳腺癌中运用它，需要超越标准测试，并密切关注每位患者肿瘤独特的遗传特征。