Clinical Outcomes and Molecular Biomarkers of Response to Pembrolizumab plus Fulvestrant in ER+/HER2− Metastatic Breast Cancer: Results from a Big Ten Cancer Research Consortium Multicenter Phase II Study
ER+/HER2− मेटास्टैटिक स्तन कैंसर के एक मल्टीसेंटर फेज़ II अध्ययन में, पेम्ब्रोलिज़ुमैब और फुलवेस्ट्रेंट के संयोजन ने एक प्रबंधनीय सुरक्षा प्रोफाइल और रोगियों के एक उपसमूह में टिकाऊ प्रतिक्रियाओं के साथ 36.4% नैदानिक लाभ दर प्रदर्शित की, हालांकि ये परिणाम PD-L1 स्थिति के साथ सहसंबंधित नहीं थे।
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द दशकों से, स्तन कैंसर के उपचार का मानक दृष्टिकोण, जो इसे बढ़ने के लिए एस्ट्रोजन पर निर्भर करता है, इस हार्मोन को रोकने पर आधारित रहा है। डॉक्टर ट्यूमर को उसके ईंधन से वंचित करने के लिए दवाओं का उपयोग करते हैं, एक ऐसी रणनीति जो कई वर्षों तक अच्छी तरह काम करती है। हालांकि, जब कैंसर अंततः वापस आता है या शरीर के अन्य हिस्सों में फैलता है, तो यह अक्सर इन हार्मोन अवरोधकों (हार्मोन ब्लॉकर्स) के प्रति प्रतिरोधी हो जाता है। उस बिंदु पर, अगला सामान्य कदम कीमोथेरेपी की ओर स्विच करना होता है, जो तेजी से विभाजित होने वाली कोशिकाओं को मारने के लिए शक्तिशाली विषाक्त पदार्थों का उपयोग करती है। प्रभावी होने के बावजूद, कीमोथेरेपी शरीर के लिए कठोर होती है, जिससे अत्यधिक थकान, बालों का झड़ना और प्रतिरक्षा प्रणाली को नुकसान होता है। उन रोगियों के लिए जिन्होंने पहले हार्मोन थेरेपी के कुछ दौर आजमा लिए हैं, चिकित्सा समुदाय ने बीमारी को नियंत्रित करने के एक अधिक सौम्य तरीके की खोज की है, जो कीमोथेरेपी की आवश्यकता को टाल सके। इस खोज ने शोधकर्ताओं को प्रतिरक्षा प्रणाली (इम्यून सिस्टम), जो शरीर की प्राकृतिक रक्षा शक्ति है, की ओर देखने के लिए प्रेरित किया है, और यह देखने के लिए कि क्या इसे इन जिद्दी कैंसर कोशिकाओं को पहचानने और उन पर हमला करने के लिए प्रशिक्षित किया जा सकता है, बिना पारंपरिक दवाओं के भारी नुकसान के।
बिग टेन कैंसर रिसर्च कंसोर्टियम के शोधकर्ताओं की एक टीम ने इस प्रकार के उन्नत स्तन कैंसर वाली महिलाओं के लिए दो दवाओं के एक विशिष्ट संयोजन का परीक्षण करने का निर्णय लिया। उन्होंने पेम्ब्रोलिज़ुमैब (pembrolizumab), एक ऐसी दवा जो प्रतिरक्षा प्रणाली को कैंसर को देखने और हमला करने में मदद करती है, को फुलवेस्ट्रेंट (fulvestrant) के साथ जोड़ा, जो एक ऐसी दवा है जो एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स को ब्लॉक करती है। लक्ष्य यह देखना था कि क्या यह जोड़ी कैंसर की वृद्धि को नियंत्रित कर सकती है और रोगियों को लंबे समय तक स्वस्थ रख सकती है, जिससे कीमोथेरेपी के तत्काल उपयोग से बचने वाला एक उपचार पथ मिल सके। इस अध्ययन में पांच अलग-अलग शैक्षणिक चिकित्सा केंद्रों के 47 मरीज शामिल थे। ये वे व्यक्ति थे जिनका कैंसर फैल चुका था लेकिन जिन्होंने अपनी उन्नत बीमारी के लिए दो से अधिक पिछले उपचार नहीं लिए थे। शोधकर्ताओं ने मरीजों को हर तीन सप्ताह में इम्यून ड्रग दी और एक विशिष्ट कार्यक्रम के अनुसार हार्मोन-ब्लॉकिंग ड्रग दी, और बारीकी से देखते रहे कि कैंसर कितनी देर तक नियंत्रण में रहता है और इसके दुष्प्रभाव क्या होते हैं।
परिणामों ने दिखाया कि यह संयोजन मरीजों के एक सार्थक समूह के लिए कारगर रहा। उन 44 लोगों में से, जिनका उचित मूल्यांकन किया जा सका, 16 में कैंसर कम हुआ या कम से कम चार महीनों तक बढ़ना बंद रहा। इसे 'क्लिनिकल बेनिफिट' (नैदानिक लाभ) के रूप में जाना जाता है, और यह लगभग 36 प्रतिशत रोगियों में हुआ। जो लोग प्रतिक्रिया दे रहे थे, उनके लिए यह लाभ औसतन छह महीने तक रहा, और कुछ लोग दो साल से अधिक समय तक बिना बीमारी बढ़े इस उपचार पर बने रहे। शोधकर्ताओं ने पाया कि यह उपचार आम तौर पर सुरक्षित और प्रबंधनीय था। सबसे आम दुष्प्रभाव हल्के से मध्यम स्तर के थे, जैसे जोड़ों का दर्द, थकान, और लिवर एंजाइम या थायराइड फंक्शन में बदलाव। हालांकि कुछ मरीजों को गंभीर प्रतिक्रियाओं का अनुभव हुआ, लेकिन उपचार से किसी की मृत्यु नहीं हुई। यह सुझाव देता है कि रोगियों के एक महत्वपूर्ण उपसमूह के लिए, यह दृष्टिकोण एक ऐसा तरीका प्रदान करता है जिसका विषाक्तता प्रोफाइल (toxicity profile) कीमोथेरेपी की तुलना में जीने के लिए बहुत आसान है।
इस अध्ययन की सबसे महत्वपूर्ण खोजओं में से एक यह थी कि कौन इस उपचार से लाभान्वित होगा। कैंसर के कई अन्य प्रकारों में, डॉक्टर इम्यूनोथेरेपी के काम करने का निर्णय लेने के लिए कैंसर कोशिकाओं की सतह पर एक विशिष्ट मार्कर की तलाश करते हैं। यह मार्कर एक प्रोटीन है जिसे PD-L1 कहा जाता है। इस अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने 40 रोगियों के ट्यूमर में इस प्रोटीन की जांच की। उन्होंने पाया कि इस प्रोटीन की उपस्थिति या अनुपस्थिति ने यह भविष्यवाणी नहीं की कि कौन बेहतर होगा। कुछ मरीज जिनमें प्रोटीन का उच्च स्तर था, वे प्रतिक्रिया देने में विफल रहे, जबकि अन्य जिनमें प्रोटीन का कोई पता लगाने योग्य स्तर नहीं था, उनमें भी कैंसर का बढ़ना रुक गया। यह खोज महत्वपूर्ण है क्योंकि इसका मतलब है कि डॉक्टर इन रोगियों के लिए इम्यूनोथेरेपी को खारिज करने के लिए इस एकल परीक्षण पर भरोसा नहीं कर सकते। अध्ययन बताता है कि प्रतिरक्षा प्रणाली इस प्रकार के स्तन कैंसर से लड़ सकती है, भले ही उपचार के लिए सामान्य "ऑन स्विच" दिखाई न दे रहा हो।
शोधकर्ताओं ने इस उपचार के लिए सुराग खोजने के लिए ट्यूमर के जेनेटिक कोड की गहराई से भी जांच की। उन्होंने 26 रोगियों के डीएनए (DNA) का परीक्षण किया ताकि यह देखा जा सके कि क्या विशिष्ट उत्परिवर्तन (mutations), या जेनेटिक निर्देशों में परिवर्तन, सकारात्मक प्रतिक्रिया से जुड़े थे। उन्होंने पाया कि जिन रोगियों के ट्यूमर में ESR1 नामक जीन में उत्परिवर्तन था, जो सीधे तौर पर इस बात से जुड़ा है कि कैंसर एस्ट्रोजन के प्रति कैसे प्रतिक्रिया देता है, वे इस उपचार से अधिक लाभ उठाने की संभावना रखते थे। उन्होंने KMT2C नामक जीन में उत्परिवर्तन और बेहतर परिणाम के बीच भी एक संबंध देखा। दिलचस्प बात यह है कि ट्यूमर में जेनेटिक त्रुटियों की कुल संख्या, जिसका उपयोग अक्सर अन्य कैंसर में इम्यूनोथेरेपी की सफलता का अनुमान लगाने के लिए किया जाता है, यहाँ मायने नहीं रखती थी। जिन रोगियों में बहुत कम जेनेटिक परिवर्तन थे, वे भी उतने ही अच्छे से प्रतिक्रिया दे रहे थे जितने कि अधिक परिवर्तनों वाले। यह हमें बताता है कि इस विशिष्ट प्रकार के स्तन कैंसर से लड़ने के नियम अन्य कैंसरों के नियमों से भिन्न हैं, और एस्ट्रोजन से संबंधित कुछ उत्परिवर्तनों की उपस्थिति समग्र जेनेटिक क्षति की तुलना में उपचार के लिए एक बेहतर मार्गदर्शक हो सकती है।
अध्ययन की कुछ सीमाएं भी थीं। यह लोगों का एक अपेक्षाकृत छोटा समूह था, और चूंकि यह बिना किसी तुलनात्मक समूह वाला एक एकल समूह था जो दूसरा उपचार ले रहा था, इसलिए शोधकर्ता निश्चित रूप से यह नहीं कह सकते कि यह दवा संयोजन उपलब्ध अन्य विकल्पों से बेहतर है। उन्होंने यह भी नोट किया कि जब उन्होंने अध्ययन शुरू किया था, तब से स्तन कैंसर के उपचार का परिदृश्य बदल गया है, क्योंकि अब नई दवाएं उपलब्ध हैं जो उनकी योजना का हिस्सा नहीं थीं। हालांकि, डेटा इस विशिष्ट संयोजन के लिए क्या संभव है, इसकी एक स्पष्ट तस्वीर प्रदान करता है। यह प्रदर्शित करता है कि एस्ट्रोजन-पॉजिटिव, HER2-नेगेटिव मेटास्टैटिक स्तन कैंसर के कुछ रोगियों के लिए, हार्मोन थेरेपी में इम्यूनो-बूस्टिंग दवा जोड़ने से एक टिकाऊ प्रतिक्रिया मिल सकती है। यह कीमोथेरेपी के उपयोग को टालने का एक संभावित मार्ग प्रदान करता है, जिससे रोगियों को बेहतर जीवन गुणवत्ता के साथ अधिक समय मिलता है। यह कार्य रेखांकित करता है कि हालांकि प्रतिरक्षा प्रणाली एक शक्तिशाली उपकरण है, लेकिन स्तन कैंसर में इसका उपयोग कैसे किया जाए, यह समझने के लिए मानक परीक्षणों से परे देखना और प्रत्येक रोगी के ट्यूमर की अद्वितीय जेनेटिक विशेषताओं पर बारीकी से ध्यान देना आवश्यक है।
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