Structure-based optimization of LRH-0003 derivatives targeting SARS-CoV-2 Mac1: discovery of L-5-A with improved binding affinity and favorable drug-like properties
من خلال التحسين القائم على البنية للمركب الرائد LRH-0003 الذي يستهدف نطاق Mac1 في فيروس SARS-CoV-2، اكتشف الباحثون المشتق الجديد L-5-A، الذي يُظهر تحسناً كبيراً في ألفة الارتباط مدفوعاً بتفاعلات هيدروجينية وهيدروفوبية محددة، إلى جانب خصائص شبيهة بالدواء ملائمة لمزيد من التطوير لمضادات الفيروسات.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي للبحث أدناه. لم يكتبه المؤلفون ولم يصادقوا عليه. وللتحقق من الدقة التقنية، يرجى الرجوع إلى البحث الأصلي. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
تُعد الفيروسات أساتذة في التنكر، فهي تغير أشكالها باستمرار للإفلات من الأدوية واللقاحات المصممة لإيقافها. هذا التطور المستمر جعل من محاربة فيروس كورونا المسبب لمرض كوفيد-19 هدفاً متحركاً. وبينما تهدف العلاجات الحالية غالباً إلى استهداف الآلية الرئيسية للفيروس، مثل الإنزيمات التي تساعده على نسخ شفرته الجينية، فإن هذه الأهداف يمكن أن تتحور، مما يجعل الأدوية أقل فعالية. ويبحث العلماء الآن في أعماق "حقيبة أدوات" الفيروس، بحثاً عن أجزاء ضرورية جداً لبقائه لدرجة أنه لا يمكنها التغير دون قتل الفيروس نفسه. أحد هذه المكونات الحرجة هو منطقة صغيرة ومستقرة للغاية داخل بروتين فيروسي كبير يسمى nsp3. هذه المنطقة، المعروفة باسم Mac1، تعمل كدرع للفيروس، حيث تقوم بتجريد العلامات الكيميائية التي يستخدمها الجهاز المناعي البشري لإطلاق إنذار الخطر. وإذا تمكن الباحثون من إيجاد طريقة لتعطيل هذا الدرع، فقد يتمكنون من إيقاظ الدفاعات الطبيعية للجسم وإيقاف الفيروس في مساره. ولأن هذا الجزء من الفيروس متشابه للغاية عبر مختلف أنواع فيروسات كورونا، فإن دواءً يعمل هنا يمكن أن يحمي من مجموعة واسعة من التفشيات المستقبلية.
في دراسة حديثة، وضع الباحث لي تشيكسوانان (Li Zhixuan) خطة لتصميم سلاح جديد ضد هذا الهدف المحدد. وبالبدء بجزيء معروف يسمى LRH-0003، والذي أظهر بالفعل قدرة ما على الارتباط بدرع Mac1، استخدم الفريق الحاسوب لتصور كيفية استقرار الجزيء تماماً داخل جيب البروتين الفيروسي. لقد عاملوا بنية البروتين كأنها أحجية ثلاثية الأبعاد، فحصوا القوى الكيميائية الدقيقة التي تربط القطع ببعضها البعض. كان الهدف هو تعديل الجزيء الأصلي، من خلال إجراء تغييرات طفيفة على شكله ومجموعاته الكيميائية لمعرفة ما إذا كان بإمكانهم جعله يتناسب بشكل أضيق ويتمسك بقوة أكبر. تضمنت هذه العملية جولتين من التصميم الدقيق؛ ففي الجولة الأولى، اختبر الفريق تغييرات متنوعة، مثل إضافة مجموعات كيميائية مختلفة إلى سطح الجزيء أو توسيع هيكله الشبيه بالحلقات قليلاً. ووجدوا أن بعض التغييرات جعلت الجزيء يتناسب بشكل أسوأ، بينما قدم بعضها تحسناً طفيفاً فقط.
جاء الاختراق في الجولة الثانية من التحسين، حيث دمج الباحث الميزات الأكثر واعدة من الاختبارات السابقة. فقد ابتكروا نسخة جديدة من الجزيء، أطلقوا عليها اسم L-5-A. تميز هذا المرشح الجديد بتغييرين رئيسيين: إضافة مجموعة كيميائية محددة عند أحد طرفي الجزيء، وتوسيع هيكل حلقي صغير داخل لبه. وعندما قام الحاسوب بمحاكاة كيفية تفاعل هذا الجزيء الجديد مع البروتين الفيروسي، كانت النتائج أفضل بكثير من الجزيء الأصلي. فقد استقر الجزيء الجديد في جيب البروتين بقبضة أقوى بكثير، مما يشير إلى أنه سيكون أكثر فعالية في حجب درع الفيروس. وحلل الباحثون التفاعل بالتفصيل ووجدوا أن المجموعة الكيميائية الجديدة شكلت اتصالاً قوياً مع جزء محدد من البروتين لم يكن الجزيء الأصلي قد لمسه إلا بضعف. هذا الاتصال الجديد، إلى جانب تلامس جديد مع المنطقة المحيطة، خلق قفلاً متعدد النقاط ثبت الدواء في مكانه بشكل أكثر أماناً.
وبعيداً عن مجرد كونه يتناسب بشكل أفضل، تحققت الدراسة أيضاً مما إذا كان هذا الجزيء الجديد سيكون آمناً وفعالاً كدواء حقيقي. وباستخدام نماذج حاسوبية قياسية للتنبؤ بكيفية تعامل الجسم مع الدواء، وجد الباحثون أن L-5-A يمتلك خصائص ممتازة للاستخدام عن طريق الفم؛ فقد كان صغيراً بما يكفي للامتصاص عبر الأمعاء، كما أن توازنه الكيميائي يشير إلى أنه سينتقل جيداً عبر مجرى الدم دون أن يعلق أو يسبب ضرراً. والأهم من ذلك، توقعت النماذج أن الدواء لن يعبر بسهولة إلى الدماغ، وهي سمة مرغوبة لتجنب الآثار الجانبية غير المرغوب فيها في الجهاز العصبي المركزي. كما اجتاز الجزيء جميع الفحوصات القياسية لسلامة الأدوية، مما يعني أنه من غير المرجح أن يتداخل مع المعالجة الطبيعية للجسم للأدوية الأخرى.
وعلى الرغم من أن النتائج واعدة، إلا أن الباحث يحرص على ملاحظة أن هذه النتائج تأتي من عمليات محاكاة حاسوبية ولم تُختبر بعد في مختبر أو في كائنات حية. فالأرقام التي تشير إلى مدى قوة ارتباط الدواء تعتمد على نماذج رياضية، ولن تُعرف القوة الحقيقية للجزيء إلا بمجرد اختباره فعلياً ضد الفيروس. ومع ذلك، توفر الدراسة مخططاً واضحاً للخطوات التالية؛ فهي تحدد بنية كيميائية معينة تمتلك إمكانات كبيرة وتقدم خريطة مفصلة لكيفية عملها، مما يوجه التجارب المستقبلية. وإذا كان أداء الجزيء في المختبر بنفس جودة أدائه على الحاسوب، فقد يصبح أداة قوية في الجهود العالمية للسيطرة ليس فقط على الجائحة الحالية، بل وأيضاً على التهديدات الفيروسية المستقبلية.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.