Structure-based optimization of LRH-0003 derivatives targeting SARS-CoV-2 Mac1: discovery of L-5-A with improved binding affinity and favorable drug-like properties
Grâce à l'optimisation structurelle du composé chef de file LRH-0003 ciblant le domaine Mac1 du SARS-CoV-2, des chercheurs ont découvert le nouveau dérivé L-5-A, qui présente une affinité de liaison considérablement améliorée grâce à des liaisons hydrogène et des interactions hydrophobes spécifiques, ainsi que des propriétés pharmacocinétiques favorables adaptées à un développement antiviral ultérieur.
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Les virus sont des maîtres du déguisement, changeant constamment de forme pour échapper aux médicaments et aux vaccins conçus pour les arrêter. Cette évolution incessante a fait de la lutte contre le coronavirus qui cause la COVID-19 une cible mouvante. Alors que les traitements actuels visent souvent la machinerie principale du virus, comme les enzymes qui l'aident à copier son code génétique, ces cibles peuvent muter, rendant les médicaments moins efficaces. Les scientifiques cherchent désormais plus profondément dans la boîte à outils du virus, à la recherche de parties si essentielles à sa survie qu'elles ne peuvent changer sans tuer le virus lui-même. L'un de ces composants critiques est une région minuscule et hautement stable au sein d'une grande protéine virale appelée nsp3. Cette région, connue sous le nom de Mac1, agit comme un bouclier pour le virus, supprimant les étiquettes chimiques que le système immunitaire humain utilise pour donner l'alerte. Si les chercheurs parviennent à trouver un moyen de bloquer ce bouclier, ils pourraient être en mesure de réveiller les défenses naturelles du corps et d'arrêter le virus dans son élan. Comme cette partie du virus est très similaire entre les différents types de coronavirus, un médicament agissant ici pourrait potentiellement protéger contre un large éventail de futures épidémies.
Dans une étude récente, un chercheur nommé Li Zhixuan s'est donné pour mission de concevoir une nouvelle arme contre cette cible spécifique. En partant d'une molécule connue appelée LRH-0003, qui avait déjà montré une certaine capacité à se lier au bouclier Mac1, l'équipe a utilisé un ordinateur pour visualiser exactement comment la molécule se nichait dans la poche de la protéine virale. Ils ont traité la structure de la protéine comme un puzzle en 3D, examinant les infimes forces chimiques qui maintenaient les pièces ensemble. Le but était de modifier la molécule de départ, en apportant de petits ajustements à sa forme et à ses groupes chimiques pour voir s'ils pouvaient la faire mieux s'ajuster et s'y accrocher plus fermement. Ce processus impliquait deux cycles de conception minutieuse. Lors du premier cycle, l'équipe a testé diverses modifications, telles que l'ajout de différents groupes chimiques à la surface de la molécule ou l'expansion légère de sa structure en forme d'anneau. Ils ont constaté que certains changements rendaient l'ajustement de la molécule moins bon, tandis que d'autres n'offraient qu'une amélioration légère.
La percée est survenue lors du second cycle d'optimisation, où le chercheur a combiné les caractéristiques les plus prometteuses des tests précédents. Ils ont créé une nouvelle version de la molécule, qu'ils ont nommée L-5-A. Ce nouveau candidat présentait deux changements clés : l'ajout d'un groupe chimique spécifique à une extrémité de la molécule et l'expansion d'une petite structure cyclique au sein de son noyau. Lorsque l'ordinateur a simulé l'interaction de cette nouvelle molécule avec la protéine virale, les résultats ont été nettement meilleurs que ceux de la molécule originale. La nouvelle molécule s'est insérée dans la poche de la protéine avec une prise beaucoup plus forte, suggérant qu'elle serait bien plus efficace pour bloquer le bouclier du virus. Les chercheurs ont analysé l'interaction en détail et ont découvert que le nouveau groupe chimique formait une connexion puissante avec une partie spécifique de la protéine que la molécule originale n'avait que faiblement touchée. Cette nouvelle connexion, accompagnée d'un nouveau contact avec la zone environnante, a créé un verrou multipoint qui maintient le médicament en place de manière beaucoup plus sécurisée.
Au-delà du simple fait de mieux s'ajuster, l'étude a également vérifié si cette nouvelle molécule serait sûre et efficace en tant que véritable médicament. En utilisant des modèles informatiques standards pour prédire comment le corps traiterait le médicament, les chercheurs ont découvert que L-5-A possédait d'excellentes propriétés pour une utilisation orale. Elle était assez petite pour être absorbée par l'intestin, et son équilibre chimique suggérait qu'elle circulerait bien dans le flux sanguin sans rester bloquée ou causer de tort. Crucialement, les modèles ont prédit que le médicament ne traverserait pas facilement la barrière cérébrale, ce qui est un trait souhaitable pour éviter les effets secondaires indésirables dans le système nerveux central. La molécule a également passé tous les contrôles standards de sécurité des médicaments, ce qui signifie qu'elle est peu susceptible d'interférer avec le traitement naturel d'autres médicaments par le corps.
Bien que les résultats soient prometteurs, le chercheur tient à noter que ces conclusions proviennent de simulations informatiques et n'ont pas encore été testées en laboratoire ou sur des organismes vivants. Les chiffres indiquant la force de liaison du médicament sont basés sur des modèles mathématiques, et la véritable puissance de la molécule ne sera connue qu'une fois qu'elle aura été testée physiquement contre le virus. Cependant, l'étude fournit un plan clair pour les étapes suivantes. Elle identifie une structure chimique spécifique qui possède un grand potentiel et offre une carte détaillée de son fonctionnement, guidant les expériences futures. Si la molécule se comporte aussi bien en laboratoire qu'elle le fait sur l'ordinateur, elle pourrait devenir un nouvel outil puissant dans l'effort mondial de contrôle non seulement de la pandémie actuelle, mais aussi des futures menaces virales.
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