Structure-based optimization of LRH-0003 derivatives targeting SARS-CoV-2 Mac1: discovery of L-5-A with improved binding affinity and favorable drug-like properties
Attraverso l'ottimizzazione strutturale del composto guida LRH-0003 che bersaglia il dominio Mac1 di SARS-CoV-2, i ricercatori hanno scoperto il nuovo derivato L-5-A, il quale esibisce un'affinità di legame significativamente migliorata grazie a specifici legami a idrogeno e interazioni idrofobiche, insieme a proprietà farmacocinetiche favorevoli adatte per un ulteriore sviluppo antivirale.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA dell'articolo qui sotto. Non è stata scritta né approvata dagli autori. Per precisione tecnica, consulta l'articolo originale. Leggi il disclaimer completo
I virus sono maestri del travestimento, che cambiano costantemente forma per sfuggire ai farmaci e ai vaccini progettati per fermarli. Questa evoluzione incessante ha reso la lotta contro il coronavirus che causa il COVID-19 un bersaglio mobile. Mentre gli attuali trattamenti mirano spesso al principale macchinario del virus, come gli enzimi che lo aiutano a copiare il suo codice genetico, questi obiettivi possono mutare, rendendo i farmaci meno efficaci. Gli scienziati stanno ora guardando più in profondità nel kit di strumenti del virus, cercando parti che siano così essenziali alla sua sopravvivenza da non poter cambiare senza uccidere il virus stesso. Uno di questi componenti critici è una regione minuscola e altamente stabile all'interno di una grande proteina virale chiamata nsp3. Questa regione, nota come Mac1, agisce come uno scudo per il virus, rimuovendo i tag chimici che il sistema immunitario umano usa per suonare l'allarme. Se i ricercatori riuscissero a trovare un modo per bloccare questo scudo, potrebbero essere in grado di risvegliare le difese naturali del corpo e fermare il virus sul colpo. Poiché questa parte del virus è molto simile tra i diversi tipi di coronavirus, un farmaco che funzioni qui potrebbe potenzialmente proteggere da una vasta gamma di futuri focolai.
In uno studio recente, un ricercatore di nome Li Zhixuan si è posto l'obiettivo di progettare un'arma nuova contro questo specifico bersaglio. Partendo da una molecola nota chiamata LRH-0003, che aveva già mostrato una certa capacità di legarsi allo scudo Mac1, il team ha utilizzato un computer per visualizzare esattamente come la molecola si posizionasse all'interno della tasca della proteina virale. Hanno trattato la struttura proteica come un puzzle 3D, esaminando le minuscole forze chimiche che tenevano insieme i pezzi. L'obiettivo era modificare la molecola di partenza, apportando piccoli aggiustamenti alla sua forma e ai suoi gruppi chimici per vedere se potessero farla aderire meglio e afferrare con più forza. Questo processo ha comportato due round di attenta progettazione. Nel primo round, il team ha testato varie modifiche, come l'aggiunta di diversi gruppi chimici alla superficie della molecola o l'espansione leggera della sua struttura ad anello. Hanno scoperto che alcune modifiche facevano aderire peggio la molecola, mentre altre offrivano solo un lieve miglioramento.
La svolta è arrivata nel secondo round di ottimizzazione, in cui il ricercatore ha combinato le caratteristiche più promettenti dei test precedenti. Hanno creato una nuova versione della molecola, che hanno chiamato L-5-A. Questo nuovo candidato presentava due modifiche chiave: l'aggiunta di un gruppo chimico specifico a un'estremità della molecola e l'espansione di una piccola struttura ad anello nel suo nucleo. Quando il computer ha simulato come questa nuova molecola interagiva con la proteina virale, i risultati sono stati significativamente migliori rispetto all'originale. La nuova molecola si inseriva nella tasca della proteina con una presa molto più forte, suggerendo che sarebbe stata molto più efficace nel bloccare lo scudo del virus. I ricercatori hanno analizzato l'interazione in dettaglio e hanno scoperto che il nuovo gruppo chimico formava una connessione potente con una parte specifica della proteina che la molecola originale aveva solo debolmente toccato. Questa nuova connessione, insieme a un nuovo contatto con l'area circostante, ha creato una serratura multipunto che teneva il farmaco in posizione in modo molto più sicuro.
Oltre a incastrarsi meglio, lo studio ha anche verificato se questa nuova molecola sarebbe stata sicura ed efficace come vero medicinale. Utilizzando modelli informatici standard per prevedere come il corpo avrebbe gestito il farmaco, i ricercatori hanno scoperto che L-5-A possedeva eccellenti proprietà per l'uso orale. Era abbastanza piccola da essere assorbita dall'intestino e il suo equilibrio chimico suggeriva che sarebbe circolata bene nel sangue senza bloccarsi o causare danni. Fondamentalmente, i modelli hanno previsto che il farmaco non attraverserebbe facilmente la barriera emato-encefalica, il che è un tratto desiderabile per evitare effetti collaterali indesiderati nel sistema nervoso centrale. La molecola ha anche superato tutti i controlli standard di sicurezza dei farmaci, il che significa che era improbabile che interferisse con l'elaborazione naturale di altri medicinali da parte del corpo.
Sebbene i risultati siano promettenti, il ricercatore tiene precisare che queste scoperte derivano da simulazioni al computer e non sono ancora state testate in un laboratorio o in organismi viventi. I numeri che indicano quanto strettamente il farmaco si lega si basano su modelli matematici, e la vera forza della molecola sarà nota solo una volta che sarà testata fisicamente contro il virus. Tuttavia, lo studio fornisce una chiara tabella di marcia per i passi successivi. Identifica una specifica struttura chimica che detiene un grande potenziale e offre una mappa dettagliata di come funziona, guidando gli esperimenti futuri. Se la molecola si comporterà in laboratorio bene quanto sul computer, potrebbe diventare un potente nuovo strumento nella lotta globale per controllare non solo l'attuale pandemia, ma anche le future minacce virali.
Sommerso dagli articoli nel tuo campo?
Ricevi digest giornalieri degli articoli più recenti corrispondenti alle tue parole chiave di ricerca — con riassunti tecnici, nella tua lingua.