Structure-based optimization of LRH-0003 derivatives targeting SARS-CoV-2 Mac1: discovery of L-5-A with improved binding affinity and favorable drug-like properties
Durch struktur-basierte Optimierung der Leitverbindung LRH-0003, die auf die SARS-CoV-2-Mac1-Domäne abzielt, entdeckten Forscher das neuartige Derivat L-5-A, welches eine signifikant verbesserte Bindungsaffinität aufweist, die durch spezifische Wasserstoffbrückenbindungen und hydrophobe Wechselwirkungen getrieben wird, sowie vorteilhafte arzneistoffähnliche Eigenschaften besitzt, die für eine weitere antivirale Entwicklung geeignet sind.
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Viren sind Meister der Verkleidung; sie verändern ständig ihre Gestalt, um den Medikamenten und Impfstoffen zu entkommen, die sie aufhalten sollen. Diese unerbittliche Evolution hat den Kampf gegen das Coronavirus, das COVID-19 verursacht, zu einem beweglichen Ziel gemacht. Während sich aktuelle Behandlungen oft auf die Hauptmaschinerie des Virus konzentrieren, wie etwa die Enzyme, die ihm helfen, seinen genetischen Code zu kopieren, können diese Zielstrukturen mutieren, was die Medikamente weniger wirksam macht. Wissenschaftler suchen nun tiefer im Werkzeugkasten des Virus nach Teilen, die so essenziell für sein Überleben sind, dass sie sich nicht verändern können, ohne das Virus selbst zu töten. Eine solche kritische Komponente ist eine winzige, hochstabile Region innerhalb eines großen viralen Proteins namens nsp3. Diese Region, bekannt als Mac1, fungiert wie ein Schutzschild für das Virus, indem sie chemische Markierungen entfernt, die das menschliche Immunsystem nutzt, um Alarm zu schlagen. Wenn es Forschern gelingt, diesen Schutzschild zu blockieren, könnten sie in der Lage sein, die natürlichen Abwehrmechanismen des Körpers zu wecken und das Virus auf seinem Weg zu stoppen. Da dieser Teil des Virus bei verschiedenen Arten von Coronaviren sehr ähnlich ist, könnte ein Medikament, das hier ansetzt, potenziell vor einer Vielzahl zukünftiger Ausbrüche schützen.
In einer kürzlich durchgeführten Studie setzte ein Forscher namens Li Zhixuan sich zum Ziel, eine neue Waffe gegen dieses spezifische Ziel zu entwerfen. Ausgehend von einem bekannten Molekül namens LRH-0003, das bereits die Fähigkeit gezeigt hatte, an den Mac1-Schutzschild zu binden, nutzte das Team einen Computer, um genau zu visualisieren, wie das Molekül in der Tasche des viralen Proteins saß. Sie behandelten die Proteinstruktur wie ein 3D-Puzzle und untersuchten die winzigen chemischen Kräfte, die die Teile zusammenhielten. Das Ziel war es, das Ausgangsmolekül zu modifizieren, indem man kleine Anpassungen an seiner Form und seinen chemischen Gruppen vornahm, um zu sehen, ob man es passgenauer machen und stärker binden lassen konnte. Dieser Prozess umfasste zwei Runden sorgfältiger Gestaltung. In der ersten Runde testete das Team verschiedene Veränderungen, wie etwa das Hinzufügen unterschiedlicher chemischer Gruppen an die Oberfläche des Moleküls oder die leichte Erweiterung seiner ringförmigen Struktur. Sie fanden heraus, dass einige Änderungen die Passform verschlechterten, während andere nur eine geringfügige Verbesserung boten.
Der Durchbruch gelang in der zweiten Optimierungsrunde, in der der Forscher die vielversprechendsten Merkmale aus den früheren Tests kombinierte. Sie erschufen eine neue Version des Moleküls, die sie L-5-A nannten. Dieser neue Kandidat wies zwei entscheidende Änderungen auf: das Hinzufügen einer spezifischen chemischen Gruppe an einem Ende des Moleküls und die Erweiterung einer kleinen Ringstruktur in seinem Kern. Als der Computer simulierte, wie dieses neue Molekül mit dem viralen Protein interagierte, waren die Ergebnisse signifikant besser als beim ursprünglichen. Das neue Molekül passte mit einem viel stärkeren Griff in die Tasche des Proteins, was darauf hindeutet, dass es den Schutzschild des Virus weitaus effektiver blockieren würde. Die Forscher analysierten die Interaktion im Detail und fanden heraus, dass die neue chemische Gruppe eine kraftvolle Verbindung mit einem spezifischen Teil des Proteins einging, den das ursprüngliche Molekül nur schwach berührt hatte. Diese neue Verbindung, zusammen mit einem frischen Kontakt zur Umgebung, schuf ein Mehrpunkt-Schloss, das das Medikament viel sicherer an seinem Platz hielt.
Über das bessere Einpassen hinaus prüfte die Studie auch, ob dieses neue Molekül als echtes Medikament sicher und wirksam wäre. Mithunter Verwendung von Standard-Computermodellen, um vorherzusagen, wie der Körper mit dem Medikament umgehen würde, fanden die Forscher heraus, dass L-5-A hervorragende Eigenschaften für die orale Anwendung besitzt. Es war klein genug, um vom Darm absorbiert zu werden, und sein chemisches Gleichgewicht deutet darauf an, dass es gut durch den Blutkreislauf reisen würde, ohne stecken zu bleiben oder Schaden anzurichten. Entscheidend war, dass die Modelle vorhersagten, dass das Medikament die Blut-Hirn-Schranke nicht leicht überwinden würde, was eine wünschenswerte Eigenschaft ist, um unerwünschte Nebenwirkungen im Zentralnervensystem zu vermeiden. Das Molekül bestand zudem alle Standardprüfungen zur Arzneimittelsicherheit, was bedeutet, dass es unwahrscheinlich ist, die natürlichen Prozesse des Körpers bei der Verarbeitung anderer Medikamente zu stören.
Obwohl die Ergebnisse vielversprechend sind, weist der Forscher vorsichtig darauf hin, dass diese Erkenntnisse aus Computersimulationen stammen und noch nicht in einem Labor oder in lebenden Organismen getestet wurden. Die Zahlen, die angeben, wie fest das Medikament bindet, basieren auf mathematischen Modellen, und die wahre Stärke des Moleküls wird erst bekannt sein, wenn es physisch gegen das Virus getestet wird. Die Studie liefert jedoch einen klaren Bauplan für die nächsten Schritte. Sie identifiziert eine spezifische chemische Struktur, die großes Potenzial besitzt, und bietet eine detaillierte Karte darüber, wie sie funktioniert, was künftige Experimente leitet. Wenn das Molekül im Labor so gut abschneidet wie am Computer, könnte es ein mächtiges neues Werkzeug in der globalen Bemühung werden, nicht nur die aktuelle Pandemie, sondern auch zukünftige virale Bedrohungen unter Kontrolle zu bringen.
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