Structure-based optimization of LRH-0003 derivatives targeting SARS-CoV-2 Mac1: discovery of L-5-A with improved binding affinity and favorable drug-like properties
Mediante la optimización basada en la estructura del compuesto líder LRH-0003 dirigido al dominio Mac1 del SARS-CoV-2, los investigadores descubrieron el nuevo derivado L-5-A, el cual exhibe una afinidad de unión significativamente mejorada impulsada por interacciones hidrofóbicas y de puentes de hidrógeno específicas, junto con propiedades de tipo fármaco favorables para el desarrollo antiviral posterior.
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Los virus son maestros del disfraz, cambiando constantemente sus formas para evadir los fármacos y las vacunas diseñados para detenerlos. Esta evolución implacable ha hecho que la lucha contra el coronavirus que causa el COVID-19 sea un objetivo móvil. Mientras que los tratamientos actuales a menudo apuntan a la maquinaria principal del virus, como las enzimas que le ayudan a copiar su código genético, estos objetivos pueden mutar, volviendo los fármacos menos efectivos. Los científicos están mirando ahora más profundamente en el kit de herramientas del virus, buscando partes que sean tan esenciales para su supervivencia que no puedan cambiar sin matar al virus mismo. Uno de esos componentes críticos es una región diminuta y altamente estable dentro de una proteína viral grande llamada nsp3. Esta región, conocida como Mac1, actúa como un escudo para el virus, eliminando las etiquetas químicas que el sistema inmunológico humano utiliza para dar la alarma. Si los investigadores logran encontrar la manera de bloquear este escudo, podrían ser capaces de despertar las defensas naturales del cuerpo y detener al virus en seco. Debido a que esta parte del virus es tan similar entre los diferentes tipos de coronavirus, un fármaco que funcione aquí podría potencialmente proteger contra una amplia gama de brotes futuros.
En un estudio reciente, un investigador llamado Li Zhixuan se propuso diseñar un nuevo arma contra este objetivo específico. Partiendo de una molécula conocida llamada LRH-0003, que ya había mostrado cierta capacidad para unirse al escudo Mac1, el equipo utilizó una computadora para visualizar exactamente cómo la molécula se asentaba dentro del bolsillo de la proteína viral. Trataron la estructura de la proteína como un rompecabezas en 3D, examinando las diminutas fuerzas químicas que mantenían unidas las piezas. El objetivo era retocar la molécula inicial, realizando pequeños ajustes en su forma y grupos químicos para ver si podían hacer que encajara más ajustadamente y se sujetara con más fuerza. Este proceso implicó dos rondas de diseño cuidadoso. En la primera ronda, el equipo probó varios cambios, como añadir diferentes grupos químicos a la superficie de la molécula o expandir ligeramente su estructura de anillo. Descubrieron que algunos cambios hacían que la molécula encajara peor, mientras que otros ofrecían solo una ligera mejora.
El gran avance llegó en la segunda ronda de optimización, donde el investigador combinó las características más prometedoras de las pruebas anteriores. Crearon una nueva versión de la molécula, a la que llamaron L-5-A. Este nuevo candidato presentaba dos cambios clave: la adición de un grupo químico específico en un extremo de la molécula y la expansión de una pequeña estructura de anillo en su núcleo. Cuando la computadora simuló cómo esta nueva molécula interactuaba con la proteína viral, los resultados fueron significativamente mejores que los de la original. La nueva molécula encajaba en el bolsillo de la proteína con un agarre mucho más fuerte, lo que sugiere que sería mucho más efectiva para bloquear el escudo del virus. Los investigadores analizaron la interacción en detalle y descubrieron que el nuevo grupo químico formaba una conexión poderosa con una parte específica de la proteína que la molécula original solo había tocado débilmente. Esta nueva conexión, junto con un contacto fresco con el área circundante, creó un cierre de múltiples puntos que mantenía el fármaco en su lugar de manera mucho más segura.
Más allá de simplemente encajar mejor, el estudio también comprobó si esta nueva molécula sería segura y eficaz como un medicamento real. Utilizando modelos computacionales estándar para predecir cómo el cuerpo manejaría el fármaco, los investigadores encontraron que el L-5-A tenía excelentes propiedades para el uso oral. Era lo suficientemente pequeño como para ser absorbido por el intestino, y su equilibrio químico sugería que viajaría bien a través del torrente sanguíneo sin quedarse atrapado o causar daño. Crucialmente, los modelos predijeron que el fármaco no cruzaría fácilmente hacia el cerebro, lo cual es un rasgo deseable para evitar efectos secundarios no deseados en el sistema nervioso central. La molécula también pasó todos los controles estándar de seguridad farmacológica, lo que significa que era poco probable que interfiriera con el procesamiento natural de otros medicamentos por parte del cuerpo.
Aunque los resultados son prometedores, el investigador advierte cuidadosamente que estos hallazgos provienen de simulaciones computacionales y aún no han sido probados en un laboratorio o en organismos vivos. Los números que indican qué tan fuertemente se une el fármaco se basan en modelos matemáticos, y la verdadera fuerza de la molécula solo se conocerá una vez que se pruebe físicamente contra el virus. Sin embargo, el estudio proporciona un plano claro para los siguientes pasos. Identifica una estructura química específica que posee un gran potencial y ofrece un mapa detallado de cómo funciona, guiando experimentos futuros. Si la molécula rinde tan bien en el laboratorio como lo hace en la computadora, podría convertirse en una herramienta poderosa en el esfuerzo global para controlar no solo la pandemia actual, sino también las amenazas virales futuras.
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