Structure-based optimization of LRH-0003 derivatives targeting SARS-CoV-2 Mac1: discovery of L-5-A with improved binding affinity and favorable drug-like properties
Door middel van structuurgebaseerde optimalisatie van de leidende verbinding LRH-0003 die gericht is op het SARS-CoV-2 Mac1-domein, ontdekten onderzoekers het nieuwe derivaat L-5-A, dat een significant verbeterde bindingsaffiniteit vertoont als gevolg van specifieke waterstofbrugvorming en hydrofobe interacties, evenals gunstige geneesmiddelachtige eigenschappen die geschikt zijn voor verdere antivirale ontwikkeling.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van het onderstaande artikel. Het is niet geschreven of goedgekeurd door de auteurs. Raadpleeg het oorspronkelijke artikel voor technische nauwkeurigheid. Lees de volledige disclaimer
Virussen zijn meesters in vermomming, ze veranderen voortdurend van vorm om de medicijnen en vaccins te ontwijken die bedoeld zijn om hen te stoppen. Deze meedogenloze evolutie heeft het gevecht tegen het coronavirus dat COVID-19 veroorzaakt een bewegend doelwit gemaakt. Terwijl huidige behandelingen vaak gericht zijn op de belangrijkste machinerie van het virus, zoals de enzymen die het helpen bij het kopiëren van zijn genetische code, kunnen deze doelwitten muteren, waardoor de medicijnen minder effectief worden. Wetenschappers kijken nu dieper in de gereedschapskist van het virus, op zoek naar onderdelen die zo essentieel zijn voor zijn overleving dat ze niet kunnen veranderen zonder het virus zelf te doden. Eén zodanig kritiek onderdeel is een piepkleine, zeer stabiele regio binnen een groot viraal eiwit genaamd nsp3. Deze regio, bekend als Mac1, fungeert als een schild voor het virus, waarbij het chemische labels wegstript die het menselijk immuunsysteem gebruikt om het alarm te laten afgaan. Als onderzoekers een manier kunnen vinden om dit schild te blokkeren, zouden ze het lichaam's natuurlijke verdediging kunnen wekken en het virus in zijn sporen kunnen stoppen. Omdat dit deel van het virus zo vergelijkbaar is tussen verschillende soorten coronavirussen, zou een medicijn dat hierop werkt potentieel bescherming kunnen bieden tegen een breed scala aan toekomstige uitbraken.
In een recente studie zette een onderzoeker genaamd Li Zhixuan zich af om een nieuw wapen tegen dit specifieke doelwit te ontwerpen. Vertrekkend vanuit een bekend molecuul genaamd LRH-0003, dat al enige mate van vermogen had getoond om te binden aan het Mac1-schild, gebruikte het team een computer om te visualiseren hoe het molecuul precies in de zak van het virale eiwit zat. Ze behandelden de eiwitstructuur als een 3D-puzzel en onderzochten de minuscule chemische krachten die de stukjes bij elkaar hielden. Het doel was om het startmolecuul aan te passen, door kleine wijzigingen aan te brengen in de vorm en de chemische groepen, om te zien of ze het nog strakker konden laten passen en er steviger aan konden vasthouden. Dit proces omvatte twee ronden van zorgvuldige ontwerp. In de eerste ronde testte het team verschillende veranderingen, zoals het toevoegen van verschillende chemische groepen aan het oppervlak van het molecuul of het licht uitbreiden van de ringvormige structuur. Ze ontdekten dat sommige veranderingen de pas van het molecuul verslechterden, terwijl andere slechts een lichte verbetering boden.
De doorbraak kwam in de tweede ronde van optimalisatie, waarbij de onderzoeker de meest veelbelovende kenmerken uit de eerdere tests combineerde. Ze creëerden een nieuwe versie van het molecuul, die ze L-5-A noemden. Deze nieuwe kandidaat vertoonde twee belangrijke wijzigingen: de toevoeging van een specifieke chemische groep aan één uiteinde van het molecuul en de uitbreiding van een kleine ringstructuur in de kern. Wanneer de computer simuleerde hoe dit nieuwe molecuul met het virale eiwit interageerde, waren de resultaten aanzienlijk beter dan die van het origineel. Het nieuwe molecuul paste met een veel sterkere grip in de zak van het eiwit, wat suggereert dat het veel effectiever zou zijn in het blokkeren van het schild van het virus. De onderzoekers analyseerden de interactie in detail en ontdekten dat de nieuwe chemische groep een krachtige verbinding vormde met een specifiek deel van het eiwit dat het oorspronkelijke molecuul slechts zwak had geraakt. Deze nieuwe verbinding, samen met een nieuw contact met de omgeving, creëerde een slot met meerdere punten dat het medicijn veel veiliger op zijn plaats hield.
Naast het feit dat het beter past, controleerde de studie ook of dit nieuwe molecuul veilig en effectief zou zijn als een echt medicijn. Met behulp van standaard computermodellen om te voorspellen hoe het lichaam met het medicijn om zou gaan, vonden de onderzoekers dat L-5-A uitstekende eigenschappen had voor oraal gebruik. Het was klein genoeg om door de darmen te worden opgenomen, en de chemische balans suggereerde dat het goed door de bloedbaan zou reizen zonder vast te komen zitten of schade aan te richten. Cruciaal was dat de modellen voorspelden dat het medicijn niet gemakkelijk de hersenen zou kruisen, wat een wenselijke eigenschap is om ongewenste bijwerkingen in het centrale zenuwstelsel te voorkomen. Het molecuul slaagde ook voor alle standaardcontroles voor medicijnveiligheid, wat betekent dat het onwaarschijnlijk is dat het de natuurlijke verwerking van andere medicijnen in het lichaam zal verstoren.
Hoewel de resultaten veelbelovend zijn, merkt de onderzoeker voorzichtig op dat deze bevindingen voortkomen uit computersimulaties en nog niet in een laboratorium of in levende organismen zijn getest. De cijfers die aangeven hoe strak het medicijn bindt, zijn gebaseerd op wiskundige modellen, en de werkelijke kracht van het molecuul zal pas bekend zijn zodra het fysiek tegen het virus wordt getest. De studie biedt echter een duidelijk blauwdruk voor de volgende stappen. Het identificeert een specifieke chemische structuur die een groot potentieel bezit en biedt een gedetailleerde kaart van hoe het werkt, wat toekomstige experimenten kan sturen. Als het molecuul in het lab even goed presteert als op de computer, zou het een krachtig nieuw instrument kunnen worden in de wereldwijde inspanning om niet alleen de huidige pandemie, maar ook toekomstige virale dreigingen onder controle te houden.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.