Structure-based optimization of LRH-0003 derivatives targeting SARS-CoV-2 Mac1: discovery of L-5-A with improved binding affinity and favorable drug-like properties
SARS-CoV-2のMac1ドメインを標的とするリード化合物LRH-0003の構造ベースの最適化を通じて、研究者らは、特定の水素結合および疎水性相互作用によって駆動される著しく向上した結合親和性と、さらなる抗ウイルス薬開発に適した良好なドラッグライクな特性を併せ持つ新規誘導体L-5-Aを発見した。
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ウイルスは変装の達人であり、設計された薬やワクチンを回避するために、絶えずその姿を変え続けています。この絶え間ない進化により、新型コロナウイルスを引き起こすコロナウイルスとの戦いは、常に動く標的となっています。現在の治療法は、ウイルスの遺伝コードの複製を助ける酵素のような、ウイルスの主要な仕組みを標的にすることが多いですが、これらの標的は変異することがあり、その結果、薬の効果を弱めてしまいます。現在、科学者たちはウイルスの道具箱をより深く掘り下げ、ウイルス自身を死滅させずには変えることができないほど、生存に不可なく不可欠なパーツを探しています。そのような重要な構成要素の一つが、nsp3と呼ばれる大きなウイルス蛋白質の中にある、非常に安定した小さな領域です。「Mac1」として知られるこの領域は、ヒトの免疫系が警報を鳴らすために使用する化学的なタグを剥ぎ取る、ウイルスの「盾」のような役割を果たしています。もし研究者がこの盾をジャミング（妨害）する方法を見つけることができれば、身体の自然な防御機能を呼び覚まし、ウイルスを阻止できるかもしれません。この部分はさまざまな種類のコロナウイルス間で非常に類似しているため、ここで機能する薬は、将来の幅広いアウトブレイクに対しても保護を提供できる可能性があります。
最近の研究において、李志軒（Li Zhixuan）という研究者は、この特定の標的に対する新しい武器を設計することに着手しました。すでにMac1の盾に結合する能力を示していたLRH-0003という既知の分子から始めて、チームはコンピュータを使用して、その分子がウイルスの蛋白質のポケットの中にどのように収まっているのかを正確に可視化しました。彼らは蛋白質の構造を3Dパズルのように扱い、ピースを繋ぎ止めている微細な化学的力を調べました。目標は、出発点となる分子を微調整し、その形状や化学基をわずかに変更することで、よりきつくフィットさせ、より強く保持できるかどうかを確認することでした。このプロセスには、2回の入念な設計工程が含まれていました。第1ラウンドでは、チームは分子の表面に異なる化学基を加えたり、環状構造をわずかに拡張したりするなど、さまざまな変化をテストしました。その結果、ある変化は分子のフィット感を悪化させ、別の変化はわずかな改善しか示さないことが分かりました。
突破口は、以前のテストから最も有望な特徴を組み合わせた第2ラウンドの最適化で訪れました。彼らは新しいバージョンの分子を作成し、それをL-5-Aと命名しました。この新しい候補化合物は、分子の一端への特定の化学基の追加と、コア内の小さな環構造の拡張という、2つの主要な変更を特徴としていました。コンピュータがこの新しい分子とウイルス蛋白質との相互作用をシミュレーションしたところ、結果は元の分子よりも大幅に優れていました。新しい分子はウイルスの蛋白質のポケットに非常に強く食い込むようにフィットしており、これはウイルスの盾を阻止する上で、はるかに効果的であることを示唆しています。研究者たちは相互作用を詳細に分析し、新しい化学基が、元の分子が弱く触れることしかできなかった蛋白質の特定の部分と強力な結合を形成していることを発見しました。この新しい結合と、周囲の領域との新たな接触により、薬をより確実に固定するマルチポイント・ロック（多点ロック）が作成されました。
単にフィット感が向上しただけでなく、この研究では、この新しい分子が実際の医薬品として安全かつ効果的であるかどうかも確認されました。標準的なコンピュータモデルを用いて、身体がこの薬をどのように処理するかを予測したところ、L-5-Aは経口投与に適した優れた特性を持っていることが分かりました。腸で吸収されるのに十分な小ささであり、その化学的バランスは、途中で滞ったり害を与えたりすることなく血流を良好に移動できることを示唆していました。決定的なことに、モデルは、この薬が脳内に容易に浸透しないことを予測しており、これは中枢神経系における予期せぬ副作用を避けるための望ましい特性です。また、この分子は標準的な安全性チェックも通過しており、身体の他の薬の自然な処理を妨害する可能性が低いことを意味しています。
有望な結果ではありますが、研究者は、これらの知見はコンピュータシミュレーションによるものであり、まだ実験室や生体内での試験は行われていないことに注意を促しています。薬がどれほど強く結合するかを示す数値は数学的モデルに基づいたものであり、分子の真の強さは、物理的にウイルスに対してテストされた後にのみ判明します。しかし、この研究は次のステップへの明確なブループリント（設計図）を提供しています。それは、大きな可能性を秘めた特定の化学構造を特定し、それがどのように機能するかについての詳細なマップを提供し、将来の実験を導くものです。もしこの分子がコンピュータ上と同様に実験室でも優れた性能を発揮すれば、現在進行中のパンデミックだけでなく、将来のウイルス脅威を制御するための世界的な取り組みにおける強力なツールとなる可能性があります。
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