Structure-based optimization of LRH-0003 derivatives targeting SARS-CoV-2 Mac1: discovery of L-5-A with improved binding affinity and favorable drug-like properties
SARS-CoV-2 Mac1 डोमेन को लक्षित करने वाले लीड कंपाउंड LRH-0003 के संरचना-आधारित अनुकूलन के माध्यम से, शोधकर्ताओं ने नवीन व्युत्पन्न L-5-A की खोज की, जो विशिष्ट हाइड्रोजन बॉन्डिंग और हाइड्रोफोबिक इंटरैक्शन द्वारा संचालित काफी बेहतर बाइंडिंग एफिनिटी प्रदर्शित करता है, साथ ही आगे के एंटीवायरल विकास के लिए उपयुक्त अनुकूल ड्रग-लाइक गुणों को भी दर्शाता है।
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वायरस भेष बदलने में माहिर होते हैं, वे उन दवाओं और टीकों से बचने के लिए लगातार अपना रूप बदलते रहते हैं जो उन्हें रोकने के लिए बनाए गए हैं। इस निरंतर विकास ने कोविड-19 पैदा करने वाले कोरोनावायरस के खिलाफ लड़ाई को एक चलते-फिरते लक्ष्य जैसा बना दिया है। जबकि वर्तमान उपचार अक्सर वायरस की मुख्य मशीनरी, जैसे कि उन एंजाइमों पर लक्षित होते हैं जो इसके जेनेटिक कोड की नकल करने में मदद करते हैं, ये लक्ष्य उत्परिवर्तित (mutate) हो सकते हैं, जिससे दवाएं कम प्रभावी हो जाती हैं। वैज्ञानिक अब वायरस के टूलकिट में और गहराई से देख रहे हैं, उन हिस्सों की तलाश कर रहे हैं जो जीवित रहने के लिए इतने आवश्यक हैं कि वे वायरस को मारे बिना बदल नहीं सकते। ऐसा ही एक महत्वपूर्ण घटक एक बड़े वायरल प्रोटीन जिसे nsp3 कहा जाता है, के भीतर एक छोटा, अत्यधिक स्थिर क्षेत्र है। यह क्षेत्र, जिसे Mac1 के रूप में जाना जाता है, वायरस के लिए एक ढाल की तरह कार्य करता है, जो उन रासायनिक टैगों को हटा देता है जिनका उपयोग मानव प्रतिरक्षा प्रणाली खतरे का अलार्म बजाने के लिए करती है। यदि शोधकर्ता इस ढाल को जाम करने का कोई तरीका खोज लेते हैं, तो वे शरीर की प्राकृतिक रक्षा प्रणाली को जगाकर वायरस को उसके रास्ते में ही रोक सकते हैं। चूंकि वायरस का यह हिस्सा विभिन्न प्रकार के कोरोनाविरसों में बहुत समान है, इसलिए यहाँ काम करने वाली एक दवा संभावित रूप से भविष्य के प्रकोपों के खिलाफ सुरक्षा प्रदान कर सकती है।
हाल ही में एक अध्ययन में, ली झिक्सुआन नामक एक शोधकर्ता ने इस विशिष्ट लक्ष्य के विरुद्ध एक नया हथियार डिजाइन करने का लक्ष्य रखा। LRH-0003 नामक एक ज्ञात अणु (molecule) से शुरुआत करते हुए, जिसने पहले ही Mac1 शील्ड से जुड़ने की कुछ क्षमता दिखाई थी, टीम ने कंप्यूटर का उपयोग यह देखने के लिए किया कि वह अणु वायरल प्रोटीन की जेब (pocket) के भीतर ठीक कैसे बैठता है। उन्होंने प्रोटीन संरचना को एक 3D पहेली की तरह माना, और उन सूक्ष्म रासायनिक बलों की जांच की जिन्होंने टुकड़ों को एक साथ थाम रखा था। लक्ष्य शुरुआती अणु को परिष्कृत करना था, इसके आकार और रासायनिक समूहों में छोटे बदलाव करके यह देखना कि क्या वे इसे और अधिक मजबूती से फिट होने और पकड़ बनाने में मदद कर सकते हैं। इस प्रक्रिया में सावधानीपूर्वक डिजाइन के दो दौर शामिल थे। पहले दौर में, टीम ने अणु की सतह पर विभिन्न रासायनिक समूहों को जोड़ने या इसकी रिंग जैसी संरचना को थोड़ा विस्तारित करने जैसे विभिन्न परिवर्तनों का परीक्षण किया। उन्होंने पाया कि कुछ परिवर्तनों ने अणु को और खराब तरीके से फिट किया, जबकि अन्य ने केवल मामूली सुधार प्रदान किया।
सफलता दूसरे अनुकूलन दौर (optimization round) में मिली, जहाँ शोधकर्ता ने पिछले परीक्षणों से सबसे आशाजनक विशेषताओं को संयोजित किया। उन्होंने अणु का एक नया संस्करण बनाया, जिसे उन्होंने L-5-A नाम दिया। इस नए उम्मीदवार में दो प्रमुख परिवर्तन थे: अणु के एक छोर पर एक विशिष्ट रासायनिक समूह जोड़ना और इसके कोर के भीतर एक छोटी रिंग संरचना का विस्तार करना। जब कंप्यूटर ने सिम्युलेट किया कि यह नया अणु वायरल प्रोटीन के साथ कैसे इंटरैक्ट करता है, तो परिणाम मूल से काफी बेहतर थे। नया अणु प्रोटीन की जेब में बहुत मजबूत पकड़ के साथ फिट हुआ, जिससे संकेत मिलता है कि यह वायरस की ढाल को रोकने में कहीं अधिक प्रभावी होगा। शोधकर्ताओं ने इस इंटरैक्शन का विस्तार से विश्लेषण किया और पाया कि नया रासायनिक समूह प्रोटीन के एक विशिष्ट हिस्से के साथ एक शक्तिशाली संबंध बनाता है जिसे मूल अणु ने केवल बहुत कमजोर तरीके से छुआ था। यह नया संबंध, आसपास के क्षेत्र के साथ एक नए संपर्क के साथ मिलकर, एक मल्टी-पॉइंट लॉक बनाता है जो दवा को बहुत अधिक सुरक्षित रूप से अपनी जगह पर बनाए रखता है।
बेहतर फिट होने के अलावा, अध्ययन ने यह भी जांचा कि क्या यह नया अणु एक वास्तविक दवा के रूप में सुरक्षित और प्रभावी होगा। शरीर इस दवा को कैसे हैंडल करेगा, इसका अनुमान लगाने के लिए मानक कंप्यूटर मॉडल का उपयोग करते हुए, शोधकर्ताओं ने पाया कि L-5-A मौखिक उपयोग के लिए उत्कृष्ट गुणों वाला था। यह इतना छोटा था कि आंत द्वारा अवशोषित किया जा सके, और इसका रासायनिक संतुलन यह सुझाव देता है कि यह रक्तप्रवाह के माध्यम से अच्छी तरह से यात्रा करेगा बिना अटके या नुकसान पहुँचाए। महत्वपूर्ण रूप से, मॉडलों ने भविष्यवाणी की कि दवा आसानी से मस्तिष्क में प्रवेश नहीं करेगी, जो केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में अवांछित दुष्प्रभावों से बचने के लिए एक वांछनीय गुण है। अणु ने दवा सुरक्षा के सभी मानक परीक्षणों को भी पास किया, जिसका अर्थ है कि इसके अन्य दवाओं की प्राकृतिक प्रोसेसिंग में हस्तक्षेप करने की संभावना कम है।
हालाँकि परिणाम उत्साहजनक हैं, शोधकर्ता सावधानीपूर्वक नोट करते हैं कि ये निष्कर्ष कंप्यूटर सिमुलेशन से आए हैं और अभी तक प्रयोगशाला या जीवित जीवों में परीक्षण नहीं किए गए हैं। वे संख्याएँ जो यह दर्शाती हैं कि दवा कितनी मजबूती से जुड़ती है, गणितीय मॉडल पर आधारित हैं, और अणु की वास्तविक शक्ति तभी पता चलेगी जब इसका वायरस के विरुद्ध भौतिक रूप से परीक्षण किया जाएगा। फिर भी, यह अध्ययन अगले चरणों के लिए एक स्पष्ट ब्लूप्रिंट प्रदान करता है। यह एक विशिष्ट रासायनिक संरचना की पहचान करता है जिसमें बहुत अधिक क्षमता है और यह विस्तृत मानचित्र प्रदान करता है कि यह कैसे काम करती है, जो भविष्य के प्रयोगों का मार्गदर्शन करता है। यदि यह अणु लैब में उतना ही अच्छा प्रदर्शन करता है जितना कि कंप्यूटर पर, तो यह न केवल वर्तमान महामारी को, बल्कि भविष्य के वायरल खतरों को नियंत्रित करने के वैश्विक प्रयास में एक शक्तिशाली नया उपकरण बन सकता है।
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