Structure-based optimization of LRH-0003 derivatives targeting SARS-CoV-2 Mac1: discovery of L-5-A with improved binding affinity and favorable drug-like properties
通过对靶向 SARS-CoV-2 Mac1 结构域的先导化合物 LRH-0003 进行基于结构的优化，研究人员发现了新型衍生物 L-5-A，该衍生物通过特定的氢键和疏水相互作用显著提高了结合亲和力，并展现出适合进一步抗病毒开发的良好类药特性。
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病毒是伪装大师，不断改变形态以躲避旨在阻止它们的药物和疫苗。这种持续不断的进化使得对抗导致新冠肺炎（COVID-19）的冠状病毒的过程变成了一个移动的目标。虽然目前的治疗方法通常针对病毒的主要机制，例如帮助其复制遗传密码的酶，但这些目标可能会发生突变，导致药物效果降低。科学家们现在正深入研究病毒的工具箱，寻找那些对病毒生存至关重要、以至于一旦改变就会导致病毒死亡的部分。其中一个关键组成部分是名为 nsp3 的大型病毒蛋白中一个微小且高度稳定的区域。这个被称为 Mac1 的区域就像是病毒的一个盾牌，它能剥离人体免疫系统用来发出警报的化学标签。如果研究人员能找到一种干扰这个盾牌的方法，他们或许就能唤醒身体的自然防御机制，从而截断病毒的路径。由于这个部分在不同类型的冠状病毒中都非常相似，因此针对这一部位开发的药物有可能保护人类免受未来各种疫情的威胁。
在最近的一项研究中，一位名叫李志轩的研究人员致力于设计一种针对这一特定目标的全新武器。研究团队从一种已显示出能够与 Mac1 盾牌结合能力的已知分子——LRH-0003 开始，利用计算机直观地展示了该分子是如何坐落在病毒蛋白口袋中的。他们将蛋白质结构视为一个 3D 拼图，检查着将这些碎片连接在一起的微小化学作用力。其目标是调整起始分子，通过对其形状和化学基团进行细微调整，观察是否能使其契合得更紧密、抓得更牢。这个过程涉及两轮精心的设计。在第一轮中，团队测试了各种变化，例如在分子的表面添加不同的化学基团，或稍微扩大其环状结构。他们发现，有些变化使分子契合度变差，而另一些变化仅带来了轻微的改进。
突破出现在第二轮优化阶段，研究人员在此阶段结合了早期测试中最具潜力的特征。他们创造了一个新版本的分子，并将其命名为 L-5-A。这个新的候选分子具有两个关键变化：在分子的其中一端添加了一个特定的化学基团，并扩大了其核心内的一个小环结构。当计算机模拟这种新分子如何与病毒蛋白相互作用时，结果明显优于原始分子。新分子与蛋白质口袋的契合度更高，抓握力更强，这表明它在阻断病毒盾牌方面会更加有效。研究人员详细分析了这种相互作用，发现新的化学基团与蛋白质的一个特定部分形成了强力的连接，而原始分子仅能与之产生微弱接触。这种新的连接连同与周围区域的新接触，创造了一个多点锁扣，使药物能够更加牢固地固定在原位。
除了契合度更好之外，该研究还检查了这种新分子作为真实药物的安全性和有效性。通过使用标准的计算机模型来预测人体如何处理该药物，研究人员发现 L-5-A 具有极佳的口服特性。它的体积足够小，可以被肠道吸收，且其化学平衡表明它能在血液中良好循环，而不会滞留或造成伤害。至关重要的是，模型预测该药物不易进入大脑，这是避免对中枢神经系统产生副作用的理想特征。该分子还通过了所有的标准药物安全性检查，这意味着它不太可能干扰人体对其他药物的自然代谢过程。
尽管结果令人鼓舞，但研究人员谨慎地指出，这些发现源自计算机模拟，尚未在实验室或生物体内进行测试。指示药物结合紧密程度的数值是基于数学模型的，而该分子的真实强度只有在针对病毒进行物理测试后才能确定。然而，这项研究提供了一个清晰的蓝图，指明了下一步的方向。它确定了一个具有巨大潜力的特定化学结构，并提供了其运作方式的详细地图，为未来的实验提供了指导。如果该分子在实验室中的表现能如在计算机模拟中那样出色，它可能会成为全球控制当前大流行及未来病毒威胁的有力工具之一。
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