Selinexor, a CRM1 inhibitor with anti-senescence activity, modulates the non- coding transcriptome of Hutchinson–Gilford progeria syndrome fibroblasts

الشيخوخة عملية عالمية، وهي تحول بطيء وثابت في كيفية عمل أجسامنا يؤدي في النهاية إلى الهزال والمرض. وبينما يحدث هذا للجميع، إلا أن بعض الناس يختبرونه بسرعة مرعبة. متلازمة هاتشينسون-جيلفورد للشيخوخة المبكرة، والتي تُسمى غالبًا "البروجيريا"، هي حالة وراثية نادرة حيث يشيخ الأطفال عقودًا في غضون سنوات قليلة. هذا التدهور السريع ناتج عن خطأ واحد في جين يبني عادةً بروتينًا هيكليًا لنواة الخلية، وهي مركز القيادة الذي يحمل حمضنا النووي (DNA). عندما يتحور هذا الجين، فإنه ينتج بروتينًا مشوهًا يسمى "بروجيرين". يعلق هذا البروتين المعيب في الجدار النووي، مما يؤدي إلى تشويه شكل النواة وإحداث خلل في العمليات اليومية للخلية. تتوقف الخلايا عن الانقسام، وتصبح تالفة، وتموت قبل أوانها، مما يؤدي إلى الشيخوخة المتسارعة التي تظهر على المرضى. لعقود من الزمن، ركز العلماء على كيفية تغيير هذا البروتين السيئ للتعليمات الخاصة بصنع بروتينات أخرى، لكنهم تجاهلوا إلى حد كبير طبقة ضخمة وخفية من المادة الوراثية التي لا تصنع البروتينات على الإطلاق.

تتكون هذه الطبقة الخفية من الحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر (long non-coding RNAs). فكر في الجينوم كمكتبة ضخمة؛ معظم الكتب في هذه المكتبة هي كتيبات تعليمات لبناء البروتينات، وهي الآلات التي تدير خلايانا. ومع ذلك، فإن جزءًا كبيرًا من المكتبة يحتوي على كتب لا تعطي تعليمات مباشرة لبناء الأشياء. بدلاً من ذلك، تعمل هذه الحمض النووي الريبوزي الطويلة غير المشفرة مثل أمناء المكتبة أو المديرين؛ فهي تقرر أي كتيبات التعليمات يتم قراءتها، وبأي شدة تُقرأ، ومتى يجب إغلاقها. في الخلية السليمة، يحافظ هؤلاء المدراء على سير العمل في المكتبة بسلاساء. أما في الخلية المصابة بالبروجيريا، فمن المرجح أن النواة المشوهة تربك هؤلاء المدراء، مما يتسبب في سوء إدارة المكتبة. قد يكون هذا الارتباك سببًا رئيسيًا في شيخوخة الخلايا بسرعة. وحتى الآن، لم يقم أحد برسم خريطة دقيقة لكيفية سلوك هؤلاء المدراء الجينيين في خلايا البروجيريا أو ما إذا كان هناك دواء معين يمكنه إصلاح سلوكهم.

شرع الباحثون في استكشاف هذا الإقليم غير المأهول من خلال النظر في النشاط الجيني لخلايا الجلد المأخوذة من مريض مصاب بالبروجيريا ومقارنتها بخلايا الجلد السليمة. استخدموا تقنية قوية تقرأ المخرجات الجينية الكاملة للخلايا، مما يسمح لهم برؤية ليس فقط تعليمات صنع البروتين، بل أيضًا نشاط مديري الحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر. كشف التحليل عن فرق واضح بين المجموعتين. في خلايا البروجيريا، كانت سلوكيات المدراء مضطربة؛ فبعضهم كان يصرخ بتعليمات يجب أن تكون هادئة، بينما كان آخرون صامتين عندما ينبغي أن يكونوا نشطين. لم يكن هذا الفوضى عشوائيًا، بل كان مركزًا في مناطق محددة من عمليات الخلية، لا سيما في المسارات التي تتحكم في سرعة نمو الخلايا ومتى تقرر التوقف عن الانقسام والدخول في حالة من الراحة الدائمة، المعروفة باسم "الهرم" (senescence). وجدت الدراسة أن المدراء الجينيين كانوا متورطين بشدة في نظام إشارات حاسم يسمى mTOR، والذي يعمل كمركز محوري لنمو الخلايا والاستشعار الغذائي. وفي الخلايا المصابة، كان هذا النظام عالقًا في حالة من الخلل الوظيفي.

ثم اختبر الفريق ما إذا كان دواء يسمى "سيلينيكسور" (selinexor)، والذي أظهر سابقًا نتائج واعدة في إبطاء شيخوخة هذه الخلايا، يمكنه أيضًا استعادة النظام في هذه المكتبة الجينية. يعمل السيلينيكسور عن طريق سد باب خروج محدد في النواة، مما يمنع بروتينات معينة من المغادرة وبالتالي يغير كيفية معالجة الخلية للمعلومات. عندما عالج الباحثون خلايا البروجيريا بهذا الدواء، كانت النتائج مذهلة. بدأ السلوك الفوضوي لمديري الحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر في الهدوء. لم يكتفِ الدواء بإيقاف كل شيء أو تشغيله، بل قام تحديدًا بعكس الأخطاء التي تسبب فيها بروتين البروجيرين. المدراء الذين كانوا يصرخون بصوت عالٍ جداً هدأوا، وأولئك الذين كانوا هادئين للغاية بدأوا في التحدث مرة أخرى. هذا التصحيح جعل الملف الجيني للخلايا المصابة أقرب بكثير إلى ملف الخلايا السليمة.

وللتأكد من أن هذه النتائج كانت حقيقية وليست مجرد خلل في الكمبيوتر، أجرى العلماء فحصًا ثانيًا أكثر مباشرة لأربعة مدراء جينيين محددين برزوا في بياناتهم. قاموا بقياس مستويات هذه الجزيئات الأربعة في الخلايا باستخدام اختبار مختبري دقيق. أكدت النتائج الاكتشاف الأولي؛ ففي خلايا البروجيريا غير المعالجة، كان ثلاثة من هؤلاء المدراء موجودين بكميات أكبر بكثير مما هي عليه في الخلايا السليمة، بينما كان واحد منهم أقل بشكل ملحوظ. بعد العلاج بالدواء، عادت مستويات هذه الجزيئات الأربعة نحو الطبيعي. وجد أن أحد أهم المدراء، والمعروف باسم H19، كان مرتفعًا للغاية في الخلايا المصابة، وهي حالة نجح الدواء في خفضها. أما المدير الآخر، MBNL1-AS1، فقد كان منخفضًا جدًا في حالة المرض ولكنه ارتفع مجددًا بعد العلاج. كما اختبر الباحثون هذا في نوع مختلف من نماذج الخلايا حيث يمكنهم تشغيل إنتاج بروتين البروجيرين السيئ وإيقافه مثل المفتاح. عندما قاموا بتشغيل البروتين السيئ، تغيرت مستويات هؤلاء المدراء تمامًا كما رأوا في خلايا المريض. وعندما أضافوا الدواء، انعكست هذه التغييرات.

تشير الدراسة إلى أن دواء السيلينيكسور يساعد الخلايا على مقاومة الشيخوخة ليس فقط عن طريق إصلاح المشكلات الهيكلية الناتجة عن البروتين السيئ، ولكن من خلال تصحيح نظام الإدارة الجيني الذي يتحكم في نمو الخلايا والراحة. ومن خلال استعادة التوازن الصحيح لهذه الحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر، يبدو أن الدواء يعيد تفعيل المسارات التي تحافظ على صحة الخلايا وتمنعها من الدخول في حالة الشيخوخة الدائمة. حدد الباحثون أن هذا التصحيح يستهدف تحديدًا مسار mTOR وبرنامج الهرم الخلوي، وهما نظامان حرجان يختلان في حالة البروجيريا. وبينما لا تثبت الدراسة أن هذه هي الطريقة الوحيدة لعمل الدواء، إلا أنها تقدم دليلًا قويًا على أن هؤلاء المدراء الجينيين هم لاعبون رئيسيون في المرض وأن إصلاحهم يعد استراتيجية قابلة للتطبيق للعلاج. يسلط هذا العمل الضوء على أن فهم الشيخوخة يتطلب النظر إلى ما وراء تعليمات صنع البروتين إلى نظام الإدارة المعقد الذي يتحكم فيها، مما يقدم منظورًا جديدًا حول كيف يمكننا يومًا ما إبطاء أو عكس عملية الشيخوخة لدى البشر.