Selinexor, a CRM1 inhibitor with anti-senescence activity, modulates the non- coding transcriptome of Hutchinson–Gilford progeria syndrome fibroblasts

El envejecimiento es un proceso universal, un cambio lento y constante en la forma en que funcionan nuestros cuerpos que eventualmente conduce a la fragilidad y la enfermedad. Aunque esto le sucede a todo el mundo, algunas personas lo experimentan con una velocidad aterradora. El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, a menudo llamado progeria, es una rara condición genética donde los niños envejecen décadas en solo unos pocos años. Este rápido declive es causado por un error único en un gen que normalmente construye una proteína estructural para el núcleo de la célula, el centro de mando que contiene nuestro ADN. Cuando este gen muta, crea una proteína malformada llamada progerina. Esta proteína defectuosa se queda atascada en la pared nuclear, distorsionando la forma del núcleo y lanzando una llave de tuercas a las operaciones diarias de la célula. Las células dejan de dividirse, se dañan y mueren prematuramente, lo que conduce al envejecimiento acelerado observado en los pacientes. Durante décadas, los científicos se han centrado en cómo esta mala proteína cambia las instrucciones para fabricar otras proteínas, pero en gran medida han ignorado una vasta y oculta capa de material genético que no fabrica proteínas en absoluto.

Esta capa oculta consiste en ARN largos no codificantes. Piensen en el genoma como una biblioteca masiva. La mayoría de los libros en esta biblioteca son manuales de instrucciones para construir proteínas, las máquinas que hacen funcionar nuestras células. Sin embargo, una gran parte de la biblioteca contiene libros que no dan instrucciones directas para construir cosas. En su lugar, estos ARN largos no codificantes actúan como bibliotecarios o gerentes; ellos deciden qué manuales de instrucciones se leen, con qué volumen se leen y cuándo deben cerrarse. En una célula sana, estos gerentes mantienen la biblioteca funcionando sin problemas. En una célula con progeria, el núcleo distorsionado probablemente confunde a estos gerentes, causando que gestionen mal la biblioteca. Esta confusión podría ser una razón importante por la cual las células envejecen tan rápido. Hasta ahora, nadie había mapeado exactamente cómo se comportan estos gerentes genéticos en las células con progeria o si un fármaco específico podía corregir su comportamiento.

Los investigadores se propusieron explorar este territorio inexplorado observando la actividad genética de células de la piel tomadas de un paciente con progeria y comparándolas con células de piel sanas. Utilizaron una técnica poderosa que lee toda la producción genética de las células, permitiéndoles ver no solo las instrucciones de fabricación de proteínas, sino también la actividad de estos gerentes de ARN largos no codificantes. El análisis reveló una diferencia clara entre los dos grupos. En las células con progeria, los gerentes se comportaban de manera errática. Algunos gritaban instrucciones que deberían haber sido silenciosas, mientras que otros estaban en silencio cuando deberían haber estado activos. Este caos no era aleatorio; estaba concentrado en áreas específicas de las operaciones de la célula, particularmente en las vías que controlan qué tan rápido crecen las células y cuándo deciden dejar de dividirse y entrar en un estado de reposo permanente, conocido como senescencia. El estudio encontró que los gerentes genéticos estaban profundamente involucrados en un sistema de señalización crítico llamado mTOR, que actúa como un centro neurálgico para el crecimiento celular y la detección de nutrientes. En las células enfermas, este sistema estaba estancado en un estado de disfunción.

El equipo probó entonces si un fármaco llamado selinexor, que previamente había mostrado promesa en ralentizar el envejecimiento de estas células, también podía restaurar el orden en esta biblioteca genética. El selinexor funciona bloqueando una puerta de salida específica en el núcleo, impidiendo que ciertas proteínas salgan y cambiando así la forma en que la célula procesa la información. Cuando los investigadores trataron las células con progeria con este fármaco, los resultados fueron sorprendentes. El comportamiento caótico de los gerentes de ARN largos no codificantes comenzó a calmarse. El fármaco no solo apagaba o encendía todo; específicamente revertía los errores causados por la proteína progerina. Los gerentes que gritaban demasiado fuerte se callaron, y aquellos que estaban demasiado silenciosos comenzaron a hablar de nuevo. Esta corrección acercó el perfil genético de las células enfermas mucho más al de las células sanas.

Para estar seguros de que estos hallazgos eran reales y no solo un error informático, los científicos realizaron una segunda comprobación más directa sobre cuatro gerentes genéticos específicos que destacaron en sus datos. Midieron los niveles de estas cuatro moléculas en las células utilizando una prueba de laboratorio precisa. Los resultados confirmaron el descubrimiento inicial. En las células con progeria no tratadas, tres de estos gerentes estaban presentes en cantidades mucho mayores que en las células sanas, mientras que uno era significativamente menor. Después del tratamiento con el fármaco, los niveles de estas cuatro moléculas volvieron hacia la normalidad. Uno de los gerentes más importantes, conocido como H19, se encontró extremadamente alto en las células enfermas, un estado que el fármaco logró reducir con éxito. Otro gerente, MBNL1-AS1, era demasiado bajo en el estado de la enfermedad, pero volvió a subir tras el tratamiento. Los investigadores también probaron esto en un tipo diferente de modelo celular donde podían encender y apagar la producción de la proteína mala progerina como si fuera un interruptor. Cuando encendían la proteína mala, los niveles de estos gerentes cambiaban exactamente como habían visto en las células del paciente. Cuando añadían el fármaco, los cambios se revertían.

El estudio sugiere que el fármaco selinexor ayuda a las células a resistir el envejecimiento no solo reparando los problemas estructurales causados por la proteína mala, sino corrigiendo el sistema de gestión genética que controla el crecimiento y el reposo celular. Al restaurar el equilibrio adecuado de estos ARN largos no codificantes, el fármaco parece reactivar las vías que mantienen las células sanas y evitan que entren en un estado de envejecimiento permanente. Los investigadores identificaron que esta corrección apunta específicamente a la vía mTOR y al programa de senescencia celular, dos sistemas críticos que se descontrolan en la progeria. Si bien el estudio no demuestra que esta sea la única forma en que el fármaco funciona, proporciona evidencia sólida de que estos gerentes genéticos son actores clave en la enfermedad y que corregirlos es una estrategia de tratamiento viable. El trabajo destaca que comprender el envejecimiento requiere mirar más allá de las instrucciones de fabricación de proteínas hacia el complejo sistema de gestión que las controla, ofreciendo una nueva perspectiva sobre cómo podríamos algún día ralentizar o revertir el proceso de envejecimiento en los humanos.