Selinexor, a CRM1 inhibitor with anti-senescence activity, modulates the non- coding transcriptome of Hutchinson–Gilford progeria syndrome fibroblasts

노화는 보편적인 과정으로, 우리 몸의 기능이 서서히 그리고 꾸준히 변화하여 결국 쇠약함과 질병으로 이어지는 과정입니다. 이는 모든 사람에게 일어나지만, 어떤 이들은 매우 무서운 속도로 이를 경험하기도 합니다. 흔히 프로제리아(progeria)라고 불리는 허친슨-길포드 조로증은 아이들이 불과 몇 년 만에 수십 년을 늙어버리는 희귀한 유전 질환입니다. 이러한 급격한 쇠퇴는 세포의 핵, 즉 우리의 DNA를 보유한 명령 센터를 구축하는 데 필요한 구조 단백질을 만드는 유전자의 단 하나의 실수로 인해 발생합니다. 이 유전자가 돌연변이를 일으키면 프로제린(progerin)이라는 기형 단백질이 생성됩니다. 이 결함 있는 단백질은 핵벽에 끼어 핵의 모양을 왜곡하고 세포의 일상적인 운영에 차질을 빚습니다. 세포는 분열을 멈추고 손상되며 조기에 사멸하게 되는데, 이것이 환자들에게서 나타나는 가속화된 노화의 원인이 됩니다. 수십 년 동안 과학자들은 이 나쁜 단백질이 다른 단백질을 만드는 지침을 어떻게 바꾸는지에 집중해 왔으나, 단백질을 전혀 만들지 않는 방대한 양의 숨겨진 유전 물질은 대체로 간과해 왔습니다.

이 숨겨진 층은 긴 비부호화 RNA(long non-coding RNAs)로 구성되어 있습니다. 게놈을 거대한 도서관이라고 생각해 보십시오. 이 도서관의 대부분의 책은 우리 세포를 움직이는 기계인 단백질을 만드는 지침서입니다. 그러나 도서관의 아주 큰 부분은 무언가를 만드는 직접적인 지침을 주지 않는 책들로 채워져 있습니다. 대신, 이 긴 비부호화 RNA들은 사서나 관리자처럼 행동합니다. 그들은 어떤 지침서가 읽힐지, 얼마나 크게 읽힐지, 그리고 언제 닫혀야 할지를 결정합니다. 건강한 세포에서 이 관리자들은 도서관이 원활하게 돌아가도록 유지합니다. 프로제리아가 있는 세포에서는 왜곡된 핵이 이 관리자들을 혼란스럽게 만들어 도서관을 잘못 관리하게 할 가능성이 큽니다. 이러한 혼란은 세포가 왜 그렇게 빨리 늙는지를 설명하는 주요 원인이 될 수 있습니다. 그때까지는 누구도 이 유전적 관리자들이 프로제리아 세포에서 정확히 어떻게 행동하는지, 혹은 특정 약물이 그들의 행동을 바로잡을 수 있는지 지도를 그려본 적이 없었습니다.

연구자들은 프로제리아 환자의 피부 세포와 건강한 피부 세포를 비교함으로써 이 미개척 영역을 탐구하고자 했습니다. 그들은 세포의 전체 유전적 출력을 읽어내는 강력한 기술을 사용했는데, 이를 통해 단백질을 만드는 지침뿐만 아니라 긴 비부호화 RNA 관리자들의 활동까지 볼 수 있었습니다. 분석 결과 두 집단 사이에 명확한 차이가 드러났습니다. 프로제리아 세포에서 관리자들은 불규칙하게 행동하고 있었습니다. 어떤 것들은 조용해야 할 지침을 크게 외치고 있었고, 어떤 것들은 활발해야 할 때 침묵하고 있었습니다. 이 혼돈은 무작위가 아니었습니다. 이는 세포 운영의 특정 영역, 특히 세포가 얼마나 빨리 성장할지, 그리고 언제 성장을 멈추고 영구적인 휴식 상태인 노화(senescence) 단계에 진입할지를 결정하는 경로에 집중되어 있었습니다. 연구는 유전적 관리자들이 세포 성장과 영양 감지를 담당하는 중앙 허브 역할을 하는 mTOR라는 중요한 신호 전달 체계에 깊이 관여하고 있음을 발견했습니다. 질병이 있는 세포에서 이 체계는 기능 장애 상태에 빠져 있었습니다.

연구팀은 이전에 이러한 세포의 노화를 늦추는 데 유망한 결과를 보여주었던 셀넥서(selinexor)라는 약물이 이 유전적 도서관의 질서를 회복시킬 수 있는지도 테스트했습니다. 셀넥서는 핵의 특정 출구 문을 차단하여 특정 단백질이 나가는 것을 막음으로써 세포가 정보를 처리하는 방식을 변화시키는 방식으로 작용합니다. 연구진이 프로제리아 세포를 이 약물로 처리했을 때, 결과는 놀라웠습니다. 긴 비부호화 RNA 관리자들의 혼란스러운 행동이 진정되기 시작했습니다. 약물은 단순히 모든 것을 켜거나 끄는 것이 아니라, 프로제린 단백질에 의해 발생한 오류를 구체적으로 역전시켰습니다. 너무 크게 소리치던 관리자들은 조용해졌고, 너무 조용했던 관리자들은 다시 말을 하기 시작했습니다. 이러한 교정은 질병이 있는 세포의 유전적 프로필을 건강한 세포의 프로필에 훨씬 더 가깝게 만들었습니다.

이러려 발견이 단순한 컴퓨터 오류가 아님을 확신하기 위해, 과학자들은 데이터에서 눈에 띄었던 네 가지 특정 유전적 관리자를 대상으로 더 직접적인 두 번째 확인 작업을 수행했습니다. 그들은 정밀한 실험실 테스트를 사용하여 세포 내 이 네 분자의 수준을 측정했습니다. 결과는 초기 발견을 확인해주었습니다. 처리되지 않은 프로제리아 세포에서는 이 네 명의 관리자 중 세 명이 건강한 세포보다 훨씬 더 많이 존재했고, 한 명은 현저히 적게 존재했습니다. 약물 처리 후, 이 네 분자의 수준은 정상으로 돌아갔습니다. 가장 중요한 관리자 중 하나인 H19는 질병 상태에서 매우 높게 나타났으며, 약물은 이를 성공적으로 낮추었습니다. 또 다른 관리자인 MBNL1-AS1은 질병 상태에서 너무 낮았으나 치료 후 다시 높아졌습니다. 연구진은 또한 나쁜 프로제린 단백질의 생성을 스위치처럼 켜고 끌 수 있는 다른 유형의 세포 모델에서도 이를 테스트했습니다. 나쁜 단백질을 켰을 때, 이 관리자들의 수준은 환자 세포에서 보았던 것과 똑같이 변했습니다. 약물을 추가했을 때, 그 변화는 역전되었습니다.

이 연구는 셀넥서라는 약물이 나쁜 단백질로 인한 구조적 문제를 해결할 뿐만 아니라, 세포의 성장과 휴식을 조절하는 유전적 관리 시스템을 교정함으로써 세포가 노화에 저항하도록 돕는다는 점을 시사합니다. 긴 비부호화 RNA의 적절한 균형을 회복함으로써, 이 약물은 세포가 건강을 유지하고 영구적인 노화 상태로 진입하는 것을 방지하는 경로를 다시 활성화하는 것으로 보입니다. 연구진은 이러한 교정이 특히 프로제리아에서 오작동하는 두 가지 핵심 시스템인 mTOR 경로와 세포 노화 프로그램을 표적으로 한다는 것을 확인했습니다. 이 연구가 이것이 약물이 작동하는 유일한 방법임을 증명하는 것은 아니지만, 유전적 관리자들이 질병의 핵심 플레이어이며 이들을 바로잡는 것이 실행 가능한 치료 전략이라는 강력한 증거를 제공합니다. 이 작업은 노화를 이해하기 위해서는 단백질을 만드는 지침을 넘어 그것을 제어하는 복잡한 관리 시스템을 바라봐야 한다는 점을 강조하며, 우리가 언젠가 인간의 노화 과정을 늦추거나 되돌릴 수 있는 방법에 대한 새로운 관점을 제시합니다.