Selinexor, a CRM1 inhibitor with anti-senescence activity, modulates the non- coding transcriptome of Hutchinson–Gilford progeria syndrome fibroblasts

Veroudering is een universeel proces, een langzame en gestage verschuiving in de manier waarop ons lichaam functioneert, die uiteindelijk leidt tot kwetsbaarheid en ziekte. Hoewel dit bij iedereen gebeurt, ervaren sommige mensen dit met een angstaanjagende snelheid. Het Hutchinson-Gilford progeria syndroom, vaak progeria genoemd, is een zeldzame genetische aandoening waarbij kinderen decennia verouderen in slechts een paar jaar. Dit snelle verval wordt veroorzaakt door een enkele fout in een gen dat normaal gesproken een structureel eiwit bouwt voor de celkern, het commando-centrum dat ons DNA vasthoudt. Wanneer dit gen muteert, creëert het een misvormd eiwit genaamd progerine. Dit defecte eiwit blijft steken in de kernwand, wat de vorm van de kern vervormt en een stokje door de dagelijkse operaties van de cel steekt. De cellen stoppen met delen, raken beschadigd en sterven voortijdig, wat leidt tot de versnelde veroudering die bij patiënten wordt gezien. Decennialang hebben wetenschappers zich gericht op hoe dit slechte eiwit de instructies voor het maken van andere eiwitten verandert, maar ze hebben grotendeels een enorme, verborgen laag genetisch materiaal genegeerd dat helemaal geen eiwitten maakt.

Deze verborgen laag bestaat uit lange niet-coderende RNA's. Denk aan het genoom als een enorme bibliotheek. De meeste boeken in deze bibliotheek zijn instructiehandleidingen voor het bouwen van eiwitten, de machines die onze cellen laten draaien. Echter, een groot deel van de bibliotheek bevat boeken die geen directe instructies geven voor het bouwen van zaken. In plaats daarvan fungeren deze lange niet-coderende RNA's als bibliothecarissen of managers; zij beslissen welke instructiehandleidingen worden gelezen, hoe hard ze worden gelezen en wanneer ze moeten worden gesloten. In een gezonde cel houden deze managers de bibliotheek soepel draaiende. In een cel met progeria verwart de vervormde kern deze managers waarschijnlijk, waardoor ze de bibliotheek slecht beheren. Deze verwarring zou een belangrijke reden kunnen zijn waarom de cellen zo snel verouderen. Tot nu toe had niemand precies in kaart gebracht hoe deze genetische managers zich gedragen in progeria-cellen of of een specifiek medicijn hun gedrag kan herstellen.

Onderzoekers zetten zich scharpe punten om dit onontgonnen gebied te verkennen door de genetische activiteit van huidcellen afkomstig van een patiënt met progeria te bestuderen en deze te vergelijken met gezonde huidcellen. Ze gebruikten een krachtige techniek die de volledige genetische output van de cellen leest, waardoor ze niet alleen de eiwit-makende instructies kunnen zien, maar ook de activiteit van deze lange niet-coderende RNA-managers. De analyse onthulde een duidelijk verschil tussen de twee groepen. In de progeria-cellen gedroegen de managers zich erratisch. Sommigen schreeuwden instructies die stil hadden moeten zijn, terwijl anderen zwegen wanneer ze juist actief hadden moeten zijn. Deze chaos was niet willekeurig; het was geconcentreerd in specifieke gebieden van de cellulaire operaties, met name in de paden die controleren hoe snel cellen groeien en wanneer ze besluiten te stoppen met delen en in een staat van permanente rust terechtkomen, bekend als senescentie. De studie vond dat de genetische managers zwaar betrokken waren bij een cruciaal signaleringssysteem genaamd mTOR, dat fungeert als een centraal knooppunt voor celgroei en nutriëntensensatie. In de zieke cellen zat dit systeem in een staat van disfunctie.

Het team testte vervolgens of een medicijn genaamd selinexor, dat eerder veelbelovend bleek in het vertragen van de veroudering van deze cellen, ook orde kon herstellen in deze genetische bibliotheek. Selinexor werkt door een specifieke uitgang deur in de kern te blokkeren, waardoor bepaalde eiwitten niet kunnen vertrekken en daarmee de manier waarop de cel informatie verwerkt, verandert. Toen de onderzoekers de progeria-cellen behandelden met dit medicijn, waren de resultaten opmerkelijk. Het chaotische gedrag van de lange niet-coderende RNA-managers begon te kalmeren. Het medicijn zette niet simpelweg alles uit of aan; het corrigeerde specifiek de fouten die door het progerine-eiwit werden veroorzaakt. De managers die te hard schreeuwden, werden stiller, en degenen die te stil waren, begonnen weer te spreken. Deze correctie bracht het genetische profiel van de zieke cellen veel dichter bij dat van de gezonde cellen.

Om er zeker van te zijn dat deze bevindingen echt waren en niet slechts een computerfout, voerden de wetenschappers een tweede, directere controle uit op vier specifieke genetische managers die opvielen in hun gegevens. Ze maten de niveaus van deze vier moleculen in de cellen met behulp van een nauwkeurige laboratoriumtest. De resultaten bevestigden de initiële ontdekking. In de onbehandelde progeria-cellen waren drie van deze managers in veel grotere hoeveelheden aanwezig dan in gezonde cellen, terwijl één er aanzienlijk lager was. Na behandeling met het medicijn verschoven de niveaus van deze vier moleculen terug naar het normale niveau. Een van de belangrijkste managers, bekend als H19, bleek extreem hoog aanwezig te zijn in de zieke cellen, een staat die het medicijn succesvol heeft verlaagd. Een andere manager, MBNL1-AS1, was te laag in de zieke toestand, maar steeg weer na de behandeling. De onderzoekers testten dit ook in een ander type celmodel waarbij ze de productie van het slechte progerine-eiwit aan en uit konden zetten als een schakelaar. Wanneer ze het slechte eiwit aanzetten, veranderden de niveaus van deze managers precies zoals ze die in de patiëntencellen hadden gezien. Wanneer ze het medicijn toevoegden, keerden de veranderingen om.

De studie suggereert dat het medicijn selinexor de cellen helpt om veroudering te weerstaan, niet alleen door de structurele problemen veroorzaakt door het slechte eiwit te repareren, maar door het genetische managementsysteem dat celgroei en rust controleert te corrigeren. Door het juiste evenwicht van deze lange niet-coderende RNA's te herstellen, lijkt het medicijn de paden te heractiveren die de cellen gezond houden en voorkomen dat ze in een staat van permanente veroudering terechtkomen. De onderzoekers identificeerden dat deze correctie specifiek gericht is op het mTOR-pad en het cellulaire senescentie-programma, twee kritieke systemen die ontsporen bij progeria. Hoewel de studie niet bewijst dat dit de enige manier is waarop het medicijn werkt, levert het sterk bewijs dat deze genetische managers sleutelspelers zijn in de ziekte en dat het corrigeren van hen een levensvatbare strategie voor behandeling is. Het werk benadrukt dat het begrijpen van veroudering vereist dat we verder kijken dan de eiwit-makende instructies naar het complexe managementsysteem dat hen controleert, wat een nieuw perspectief biedt op hoe we ooit het verouderingsproces bij mensen kunnen vertragen of omkeren.