Selinexor, a CRM1 inhibitor with anti-senescence activity, modulates the non- coding transcriptome of Hutchinson–Gilford progeria syndrome fibroblasts

Le vieillissement est un processus universel, un changement lent et régulier dans le fonctionnement de notre corps qui mène finalement à la fragilité et aux maladies. Bien que cela arrive à tout le monde, certaines personnes l'expérimentent avec une vitesse terrifiante. Le syndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, souvent appelé progeria, est une maladie génétique rare où des enfants vieillissent de plusieurs décennies en seulement quelques années. Ce déclin rapide est causé par une seule erreur dans un gène qui construit normalement une protéine structurelle pour le noyau de la cellule, le centre de commande qui contient notre ADN. Lorsque ce gène mute, il crée une protéine malformée appelée progérine. Cette protéine défectueuse reste coincée dans la paroi nucléaire, déformant la forme du noyau et jetant un grain de sable dans les opérations quotidiennes de la cellule. Les cellules cessent de se diviser, deviennent endommagées et meurent prématurément, entraînant le vieillissement accéléré observé chez les patients. Pendant des décennies, les scientifiques se sont concentrés sur la manière dont cette mauvaise protéine modifie les instructions de fabrication d'autres protéines, mais ils ont largement ignoré une vaste couche cachée de matériel génétique qui ne fabrique pas de protéines du tout.

Cette couche cachée est composée de longs ARN non codants. Imaginez le génome comme une immense bibliothèque. La plupart des livres de cette bibliothèque sont des manuels d'instructions pour construire des protéines, les machines qui font fonctionner nos cellules. Cependant, une grande partie de la bibliothèque contient des livres qui ne donnent pas d'instructions directes pour la construction de choses. Au lieu de cela, ces longs ARN non codants agissent comme des bibliothécaires ou des gestionnaires ; ils décident quels manuels d'instructions sont lus, à quel volume ils sont lus, et quand ils doivent être fermés. Dans une cellule saine, ces gestionnaires font fonctionner la bibliothèque de manière fluide. Dans une cellule atteinte de progeria, le noyau déformé perturbe probablement ces gestionnaires, les poussant à mal gérer la bibliothèque. Cette confusion pourrait être une raison majeure pour laquelle les cellules vieillissent si rapidement. Jusqu'à présent, personne n'avait cartographié exactement comment ces gestionnaires génétiques se comportent dans les cellules de progeria ou si un médicament spécifique pouvait corriger leur comportement.

Les chercheurs se sont lancés dans l'exploration de ce territoire inexploré en examinant l'activité des cellules cutanées prélevées sur un patient atteint de progeria et en les comparant à des cellules cutanées saines. Ils ont utilisé une technique puissante qui lit l'intégralité de la production génétique des cellules, permettant de voir non seulement les instructions de fabrication des protéines, mais aussi l'activité de ces gestionnaires d'ARN longs non codants. L'analyse a révélé une différence claire entre les deux groupes. Dans les cellules de progeria, les gestionnaires se comportaient de manière erratique. Certains criaient des instructions qui devraient être discrètes, tandis que d'autres restaient silencieux alors qu'ils devraient être actifs. Ce chaos n'était pas aléatoire ; il était concentré dans des zones spécifiques des opérations cellulaires, particulièrement dans les voies qui contrôlent la vitesse à laquelle les cellules croissent et le moment où elles décident de cesser de se diviser pour entrer dans un état de repos permanent, appelé sénescence. L'étude a révélé que les gestionnaires génétiques étaient fortement impliqués dans un système de signalisation critique appelé mTOR, qui agit comme un moyeu central pour la croissance cellulaire et la détection des nutriments. Dans les cellules malades, ce système était bloqué dans un état de dysfonctionnement.

L'équipe a ensuite testé si un médicament appelé selinexor, qui avait précédemment montré des promesses pour ralentir le vieillissement de ces cellules, pouvait également restaurer l'ordre dans cette bibliothèque génétique. Le selinexor fonctionne en bloquant une porte de sortie spécifique dans le noyau, empêchant certaines protéines de sortir et modifiant ainsi la façon dont la cellule traite l'information. Lorsque les chercheurs ont traité les cellules de progeria avec ce médicament, les résultats ont été frappants. Le comportement chaotique des gestionnaires d'ARN longs non codants a commencé à s'apaiser. Le médicament n'a pas simplement tout éteint ou allumé ; il a spécifiquement inversé les erreurs causées par la protéine progérine. Les gestionnaires qui criaient trop fort se sont calmés, et ceux qui étaient trop silencieux ont recommencé à parler. Cette correction a rapproché le profil génétique des cellules malades de celui des cellules saines.

Pour s'assurer que ces découvertes étaient réelles et non un simple bug informatique, les scientifiques ont effectué un second contrôle plus direct sur quatre gestionnaires génétiques spécifiques qui se distinguaient dans leurs données. Ils ont mesuré les niveaux de ces quatre molécules dans les cellules à l'aide d'un test de laboratoire précis. Les résultats ont confirmé la découverte initiale. Dans les cellules de progeria non traitées, trois de ces gestionnaires étaient présents en quantités bien plus élevées que dans les cellules saines, tandis qu'un autre était nettement plus bas. Après le traitement par le médicament, les niveaux de ces quatre molécules ont tendu vers la normale. L'un des gestionnaires les plus importants, connu sous le nom de H19, s'est avéré extrêmement élevé dans les cellules malades, un état que le médicament a réussi à abaisser. Un autre gestionnaire, MBNL1-AS1, était trop bas dans l'état pathologique mais a remonté après le traitement. Les chercheurs ont également testé cela dans un autre type de modèle cellulaire où ils pouvaient activer et désactiver la production de la mauvaise protéine progérine comme un interrupteur. Lorsqu'ils activaient la mauvaise protéine, les niveaux de ces gestion