Selinexor, a CRM1 inhibitor with anti-senescence activity, modulates the non- coding transcriptome of Hutchinson–Gilford progeria syndrome fibroblasts

O envelhecimento é um processo universal, uma mudança lenta e constante no modo como nossos corpos funcionam que eventualmente leva à fragilidade e à doença. Embora isso aconteça com todos, algumas pessoas o vivenciam com uma velocidade aterradora. A síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, frequentemente chamada de progeria, é uma condição genética rara onde crianças envelhecem décadas em apenas alguns anos. Esse declínio rápido é causado por um único erro em um gene que normalmente constrói uma proteína estrutural para o núcleo da célula, o centro de comando que contém nosso DNA. Quando este gene sofre mutação, ele cria uma proteína malformada chamada progerina. Esta proteína defeituosa fica presa na parede nuclear, distorcendo a forma do núcleo e atrapalhando as operações diárias da célula. As células param de se dividir, tornam-se danificadas e morrem prematuramente, levando ao envelhecimento acelerado observado nos pacientes. Por décadas, os cientistas focaram em como essa proteína ruim altera as instruções para a fabricação de outras proteínas, mas ignoraram amplamente uma vasta e oculta camada de material genético que não produz proteínas de forma alguma.

Esta camada oculta consiste em RNAs longos não codificantes. Pense no genoma como uma enorme biblioteca. A maioria dos livros nesta biblioteca são manuais de instrução para construir proteínas, as máquinas que fazem nossas células funcionarem. No entanto, uma grande parte da biblioteca contém livros que não dão instruções diretas para construir coisas. Em vez disso, esses RNAs longos não codificantes atuam como bibliotecários ou gerentes; eles decidem quais manuais de instrução serão lidos, quão alto serão lidos e quando devem ser fechados. Em uma célula saudável, esses gerentes mantêm a biblioteca funcionando sem problemas. Em uma célula com progeria, o núcleo distorcido provavelmente confunde esses gerentes, fazendo com que eles gerenciem mal a biblioteca. Essa confusão pode ser uma razão importante para as células envelhecerem tão rapidamente. Até agora, ninguém havia mapeado exatamente como esses gerentes genéticos se comportam em células com progeria ou se um medicamento específico poderia corrigir seu comportamento.

Pesquisadores decidiram explorar esse território inexplorado observando a atividade genética de células da pele retiradas de um paciente com progeria e comparando-as com células da pele saudáveis. Eles utilizaram uma técnica poderosa que lê toda a produção genética das células, permitindo-lhes ver não apenas as instruções de fabricação de proteínas, mas também a atividade desses gerentes de RNA longo não codificante. A análise revelou uma diferença clara entre os dois grupos. Nas células com progeria, os gerentes estavam se comportando de maneira errática. Alguns estavam gritando instruções que deveriam estar silenciosas, enquanto outros estavam silenciosos quando deveriam estar ativos. Esse caos não era aleatório; estava concentrado em áreas específicas das operações celulares, particularmente nas vias que controlam a rapidez com que as células crescem e quando decidem parar de se dividir e entrar em um estado de repouso permanente, conhecido como senescência. O estudo descobriu que os gerentes genéticos estavam fortemente envolvidos em um sistema de sinalização crítico chamado mTOR, que atua como um hub central para o crescimento celular e a detecção de nutrientes. Nas células doentes, esse sistema estava preso em um estado de disfunção.

A equipe então testou se um medicamento chamado selinexor, que anteriormente havia mostrado promessa em retardar o envelhecimento dessas células, poderia também restaurar a ordem nesta biblioteca genética. O selinexor funciona bloqueando uma porta de saída específica no núcleo, impedindo que certas proteínas saiam e, consequentemente, alterando a forma como a célula processa informações. Quando os pesquisadores trataram as células com progeria com este medicamento, os resultados foram impressionantes. O comportamento caótico dos gerentes de RNA longo não codificante começou a se acalmar. O medicamento não apenas desligou ou ligou tudo; ele especificamente reverteu os erros causados pela proteína progerina. Os gerentes que estavam gritando muito alto silenciaram, e aqueles que estavam muito quietos começaram a falar novamente. Essa correção trouxe o perfil genético das células doentes muito mais próximo ao das células saudáveis.

Para garantir que essas descobertas fossem reais e não apenas um erro de computador, os cientistas realizaram uma segunda verificação, mais direta, em quatro gerentes genéticos específicos que se destacaram em seus dados. Eles mediram os níveis dessas quatro moléculas nas células usando um teste laboratorial preciso. Os resultados confirmaram a descoberta inicial. Nas células com progeria não tratadas, três desses gerentes estavam presentes em quantidades muito maiores do que em células saudáveis, enquanto um estava significativamente mais baixo. Após o tratamento com o medicamento, os níveis dessas quatro moléculas voltaram ao normal. Um dos gerentes mais importantes, conhecido como H19, foi encontrado em níveis extremamente altos nas células doentes, um estado que o medicamento conseguiu reduzir. Outro gerente, MBNL1-AS1, estava muito baixo no estado de doença, mas subiu após o tratamento. Os pesquisadores também testaram isso em um tipo diferente de modelo celular onde podiam ligar e desligar a produção da proteína progerina ruim como um interruptor. Quando ligavam a proteína ruim, os níveis desses gerentes mudavam exatamente como viram nas células do paciente. Quando adicionavam o medicamento, as mudanças eram revertidas.

O estudo sugere que o medicamento selinexor ajuda as células a resistir ao envelhecimento não apenas corrigindo os problemas estruturais causados pela proteína ruim, mas corrigindo o sistema de gestão genética que controla o crescimento e o repouso celular. Ao restaurar o equilíbrio adequado desses RNAs longos não codificantes, o medicamento parece reativar as vias que mantêm as células saudáveis e evitam que entrem em um estado de envelhecimento permanente. Os pesquisadores identificaram que essa correção visa especificamente a via mTOR e o programa de senescência celular, dois sistemas críticos que saem do controle na progeria. Embora o estudo não prove que esta seja a única maneira pela qual o medicamento funciona, ele fornece evidências fortes de que esses gerentes genéticos são atores fundamentais na doença e que corrigi-los é uma estratégia viável de tratamento. O trabalho destaca que compreender o envelhecimento exige olhar além das instruções de fabricação de proteínas para o complexo sistema de gestão que as controla, oferecendo uma nova perspectiva sobre como poderemos, um dia, retardar ou reverter o processo de envelhecimento em humanos.