Selinexor, a CRM1 inhibitor with anti-senescence activity, modulates the non- coding transcriptome of Hutchinson–Gilford progeria syndrome fibroblasts

衰老是一个普遍的过程，是身体功能缓慢而稳定的转变，最终会导致虚弱和疾病。虽然每个人都会经历这一过程，但有些人经历得异常迅速，甚至到了令人恐惧的地步。哈钦森-吉尔福德早衰综合征（Hutchinson-Gilford progeria syndrome），通常被称为早衰症，是一种罕见的遗传性疾病，患儿在短短几年内就会衰老数十年。这种快速衰退是由一个基因中的单一错误引起的，该基因通常负责构建细胞核的结构蛋白，而细胞核是持有我们DNA的指挥中心。当这个基因发生突变时，它会产生一种名为 progerin 的畸形蛋白质。这种缺陷蛋白质会卡在核壁中，扭曲细胞核的形状，并破坏细胞的日常运作。细胞停止分裂，变得受损并过早死亡，从而导致患者出现加速衰老的现象。几十年来，科学家们一直专注于研究这种坏蛋白质如何改变制造其他蛋白质的指令，但他们很大程度上忽略了一个巨大的、隐藏的遗传层，那里的物质并不制造蛋白质。

这一隐藏层由长链非编码 RNA（long non-coding RNAs）组成。可以将基因组想象成一座巨大的图书馆。这座图书馆中的大多数书籍都是制造蛋白质的说明书，而蛋白质是运行我们细胞的机器。然而，图书馆的很大一部分包含的是并不直接给出制造物品指令的书籍。相反，这些长链非编码 RNA 扮演着图书管理员或管理者的角色；它们决定哪些说明书会被阅读，阅读时的音量有多大，以及何时应该被合上。在健康的细胞中，这些管理者让图书馆运行顺畅。而在患有早衰症的细胞中，扭曲的细胞核可能会让这些管理者感到困惑，导致他们管理不善。这种混乱可能是细胞快速衰老的重大原因。直到现在，还没有人精确绘制出这些遗传管理者在早衰细胞中的行为模式，或者是否有一种特定的药物可以修复它们的行为。

研究人员通过观察从一名早衰症患者身上提取的皮肤细胞与健康皮肤细胞的遗传活动对比，开始探索这片未知的领域。他们使用了一种强大的技术来读取细胞的完整遗传输出，这使他们不仅能看到制造蛋白质的指令，还能看到这些长链非编码 RNA 管理者的活动。分析显示，两组之间存在明显的差异。在早衰症细胞中，这些管理者的行为表现得极其紊乱。有些管理者在应该保持安静时却大声叫喊指令，而有些则在应该活跃时却保持沉默。这种混乱并非随机发生的；它集中在细胞运作的特定区域，特别是在控制细胞生长速度以及决定何时停止分裂并进入永久静止状态（即衰老，known as senescence）的通路中。研究发现，这些遗传管理者深度参与了一个名为 mTOR 的关键信号系统，该系统是细胞生长和营养感知的核心枢纽。在患病细胞中，这个系统处于功能失调的状态。

随后，团队测试了一种名为 selinexor 的药物是否也能恢复这个遗传图书馆的秩序，该药物此前曾显示出减缓这些细胞衰老的潜力。Selinexor 通过阻断细胞核中的一个特定出口门来发挥作用，防止某些蛋白质离开，从而改变细胞处理信息的方式。当研究人员用这种药物处理早衰症细胞时，结果令人震惊。长链非编码 RNA 管理者的混乱行为开始平息。这种药物并不仅仅是简单地将一切关闭或开启；它专门逆转了由 progerin 蛋白引起的错误。那些叫喊太响的管理者安静了下来，而那些太安静的管理者也开始重新发声。这种纠正使患病细胞的遗传特征非常接近于健康细胞。

为了确保这些发现是真实的而非仅仅是计算机故障，科学家们对数据中脱颖而出的四个特定遗传管理者进行了第二次更直接的检查。他们使用一种精确的实验室测试测量了细胞中这四种分子的水平。结果证实了最初的发现。在未经处理的早衰症细胞中，其中三个管理者的含量远高于健康细胞，而一个则显著降低。在使用药物治疗后，这四个分子的水平回升到了正常水平。其中一个最重要的管理者，被称为 H19，在患病细胞中水平极高，而药物成功地降低了这一状态。另一个管理者 MBNL1-AS1 在疾病状态下水平过低，但在治疗后上升了。研究人员还在另一种可以像开关一样控制坏的 progerin 蛋白产生的细胞模型中进行了测试。当他们开启坏蛋白的产生时，这些管理者的水平发生了与患者细胞完全一致的变化。当他们加入药物时，这些变化又被逆转了。

研究表明，selinexor 药物帮助细胞抵抗衰老，不仅是通过修复由坏蛋白引起的结构性问题，更是通过纠正控制细胞生长和休息的遗传管理系统。通过恢复这些长链非编码 RNA 的适当平衡，该药物似乎重新激活了保持细胞健康并防止其进入永久衰老状态的通路。研究人员确定，这种纠正专门针对 mTOR 通路和细胞衰老程序，这是早衰症中发生紊乱的两个关键系统。虽然这项研究并未证明这是该药物发挥作用的唯一途径，但它提供了强有力的证据，证明这些遗传管理者是疾病的关键参与者，并且修复它们是一种可行的治疗策略。这项工作强调，理解衰老需要超越制造蛋白质的指令，去观察控制它们的复杂管理系统，这为我们未来如何减缓或逆转人类衰老过程提供了新的视角。