Selinexor, a CRM1 inhibitor with anti-senescence activity, modulates the non- coding transcriptome of Hutchinson–Gilford progeria syndrome fibroblasts

वृद्धावस्था एक सार्वभौमिक प्रक्रिया है, हमारे शरीर के कार्य करने के तरीके में एक धीमी और निरंतर बदलाव, जो अंततः दुर्बलता और रोग की ओर ले जाता है। हालांकि यह सभी के साथ होता है, कुछ लोग इसे भयानक गति से अनुभव करते हैं। हचिन्सन-गिलफोर्ड प्रोजेरिया सिंड्रोम, जिसे अक्सर प्रोजेरिया कहा जाता है, एक दुर्लभ आनुवंशिक स्थिति है जहाँ बच्चे कुछ ही वर्षों में दशकों की उम्र जी लेते हैं। यह तीव्र गिरावट एक जीन में एक एकल गलती के कारण होती है जो सामान्य रूप से कोशिका के केंद्रक (न्यूक्लियस) के लिए एक संरचनात्मक प्रोटीन बनाता है, जो हमारे डीएनए को धारण करने वाला कमांड सेंटर है। जब यह जीन उत्परिवर्तित होता है, तो यह प्रोजेरिन नामक एक विकृत प्रोटीन बनाता है। यह दोषपूर्ण प्रोटीन केंद्रक की दीवार में फंस जाता है, केंद्रक के आकार को विकृत कर देता है और कोशिका के दैनिक कार्यों में बाधा डालता है। कोशिकाएं विभाजित होना बंद कर देती हैं, क्षतिग्रस्त हो जाती हैं और समय से पहले मर जाती हैं, जिससे रोगियों में देखी जाने वाली त्वरित वृद्धावस्था होती है। दशकों तक, वैज्ञानिकों ने इस बात पर ध्यान केंद्रित किया कि यह खराब प्रोटीन अन्य प्रोटीन बनाने के निर्देशों को कैसे बदलता है, लेकिन उन्होंने आनुवंशिक सामग्री की एक विशाल, छिपी हुई परत की काफी हद तक अनदेखी की जो बिल्कुल भी प्रोटीन नहीं बनाती है।

इस छिपी हुई परत में लंबे नॉन-कोडिंग आरएनए (long non-coding RNAs) शामिल हैं। जीनोम को एक विशाल पुस्तकालय के रूप में सोचें। इस पुस्तकालय की अधिकांश पुस्तकें प्रोटीन बनाने के निर्देश मैनुअल हैं, जो हमारी कोशिकाओं को चलाने वाली मशीनें हैं। हालांकि, पुस्तकालय का एक बड़ा हिस्सा ऐसी पुस्तकों से भरा है जो चीजों के निर्माण के लिए प्रत्यक्ष निर्देश नहीं देते हैं। इसके बजाय, ये लंबे नॉन-कोडिंग आरएनए प्रबंधकों या पुस्तकालयाध्यक्षों (librarians) की तरह कार्य करते; वे तय करते हैं कि कौन से निर्देश मैनुअल पढ़े जाएंगे, उन्हें कितनी जोर से पढ़ा जाएगा, और उन्हें कब बंद किया जाना चाहिए। एक स्वस्थ कोशिका में, ये प्रबंधक पुस्तकालय को सुचारू रूप से चलाते हैं। प्रोजेरिया वाली कोशिका में, विकृत केंद्रक संभवतः इन प्रबंधकों को भ्रमित कर देता है, जिससे वे पुस्तकालय का कुप्रबंधन करने लगते हैं। यह भ्रम इस बात का एक प्रमुख कारण हो सकता है कि कोशिकाएं इतनी तेजी से क्यों बूढ़ी होती हैं। अब तक, किसी ने भी यह मानचित्रण नहीं किया था कि प्रोजेरिया कोशिकाओं में ये आनुवंशिक प्रबंधक वास्तव में कैसे व्यवहार करते हैं या क्या कोई विशिष्ट दवा उनके व्यवहार को ठीक कर सकती है।

शोधकर्ताओं ने प्रोजेरिया के एक रोगी से ली गई त्वचा की कोशिकाओं और स्वस्थ त्वचा की कोशिकाओं की तुलना करके, उनकी आनुवंशिक गतिविधि को देखकर इस अनछुए क्षेत्र का पता लगाने का प्रयास किया। उन्होंने एक शक्तिशाली तकनीक का उपयोग किया जो कोशिकाओं के संपूर्ण आनुवंशिक आउटपुट को पढ़ती है, जिससे वे न केवल प्रोटीन बनाने वाले निर्देशों को, बल्कि इन लंबे नॉन-कोडिंग आरएनए प्रबंधकों की गतिविधि को भी देख सके। विश्लेषण ने दोनों समूहों के बीच एक स्पष्ट अंतर दिखाया। प्रोजेरिया कोशिकाओं में, प्रबंधक अनियमित व्यवहार कर रहे थे। कुछ उन निर्देशों को चिल्लाकर दे रहे थे जिन्हें शांत रहना चाहिए था, जबकि अन्य तब चुप थे जब उन्हें सक्रिय होना चाहिए था। यह अराजकता यादृच्छिक नहीं थी; यह कोशिका के संचालन के विशिष्ट क्षेत्रों में केंद्रित थी, विशेष रूप से उन मार्गों में जो यह नियंत्रित करते हैं कि कोशिकाएं कितनी तेजी से बढ़ती हैं और वे कब विभाजित होना बंद करने और स्थायी विश्राम की अवस्था में प्रवेश करने का निर्णय लेती हैं, जिसे सेनेसेंस (senescence) कहा जाता है। अध्ययन में पाया गया कि आनुवंशिक प्रबंधक एक महत्वपूर्ण सिग्नलिंग सिस्टम में गहराई से शामिल थे जिसे mTOR कहा जाता है, जो कोशिका वृद्धि और पोषक तत्वों के संवेदन के लिए एक केंद्रीय केंद्र के रूप में कार्य करता है। रोगग्रस्त कोशिकाओं में, यह प्रणाली खराबी की स्थिति में फंसी हुई थी।

इसके बाद टीम ने परीक्षण किया कि क्या सेलीनक्सोर (selinexor) नामक दवा, जिसने पहले इन कोशिकाओं की वृद्धावस्था को धीमा करने में आशाजनक परिणाम दिखाए थे, इस आनुवंशिक पुस्तकालय में व्यवस्था बहाल कर सकती है। सेलीनक्सोर केंद्रक में एक विशिष्ट निकास द्वार को अवरुद्ध करके कार्य करता है, जिससे कुछ प्रोटीनों को बाहर निकलने से रोका जाता है और इस प्रकार कोशिका सूचनाओं को कैसे संसाधित करती है, इसमें बदलाव आता है। जब शोधकर्ताओं ने प्रोजेरिया कोशिकाओं के उपचार के लिए इस दवा का उपयोग किया, तो परिणाम आश्चर्यजनक थे। लंबे नॉन-कोडिंग आरएनए प्रबंधकों का अराजक व्यवहार शांत होने लगा। दवा ने सब कुछ केवल बंद या चालू नहीं किया; इसने विशेष रूप से प्रोजेरिन प्रोटीन द्वारा उत्पन्न त्रुटियों को उलट दिया। जो प्रबंधक बहुत जोर से चिल्ला रहे थे वे शांत हो गए, और जो बहुत शांत थे वे फिर से बोलने लगे। इस सुधार ने रोगग्रस्त कोशिकाओं के आनुवंशिक प्रोफाइल को स्वस्थ कोशिकाओं के बहुत करीब ला दिया।

यह सुनिश्चित करने के लिए कि ये निष्कर्ष वास्तविक थे और केवल कोई कंप्यूटर ग्लिच नहीं थे, वैज्ञानिकों ने डेटा में विशिष्ट रूप से सामने आए चार विशेष आनुवंशिक प्रबंधकों पर दूसरा, अधिक सीधा परीक्षण किया। उन्होंने एक सटीक प्रयोगशाला परीक्षण का उपयोग करके कोशिकाओं में इन चार अणुओं के स्तर को मापा। परिणामों ने प्रारंभिक खोज की पुष्टि की। अनुपचारित प्रोजेरिया कोशिकाओं में, इनमें से तीन प्रबंधक स्वस्थ कोशिकाओं की तुलना में बहुत अधिक मात्रा में मौजूद थे, जबकि एक काफी कम था। उपचार के बाद, इन चार अणुओं के स्तर वापस सामान्य की ओर बढ़ गए। सबसे महत्वपूर्ण प्रबंधकों में से एक, जिसे H19 के रूप में जाना जाता है, रोग की स्थिति में अत्यधिक उच्च पाया गया था, जिसे दवा ने सफलतापूर्वक कम कर दिया। एक अन्य प्रबंधक, MBNL1-AS1, रोग की स्थिति में बहुत कम था लेकिन उपचार के बाद बढ़ गया। शोधकर्ताओं ने इसे एक अलग प्रकार के सेल मॉडल में भी परखा जहाँ वे खराब प्रोजेरिन प्रोटीन के उत्पादन को एक स्विच की तरह चालू और बंद कर सकते थे। जब उन्होंने खराब प्रोटीन को चालू किया, तो इन प्रबंधकों के स्तर में ठीक वैसा ही बदलाव आया जैसा उन्होंने रोगी की कोशिकाओं में देखा था। जब उन्होंने दवा डाली, तो परिवर्तन उलट गए।

अध्ययन बताता है कि सेलीनक्सोर दवा न केवल खराब प्रोटीन द्वारा उत्पन्न संरचनात्मक समस्याओं को ठीक करके, बल्कि कोशिका वृद्धि और विश्राम को नियंत्रित करने वाली आनुवंशिक प्रबंधन प्रणाली को सही करके कोशिकाओं को वृद्धावस्था का प्रतिरोध करने में मदद करती है। इन लंबे नॉन-कोडिंग आरएनए के उचित संतुलन को बहाल करके, दवा कोशिका को स्वस्थ रखने और उन्हें स्थायी वृद्धावस्था में प्रवेश करने से रोकने वाले मार्गों को पुनर्जीवित करती प्रतीत होती है। शोधकर्ताओं ने पहचाना कि यह सुधार विशेष रूप से mTOR मार्ग और कोशिकीय सेनेसेंस कार्यक्रम को लक्षित करता है, जो प्रोजेरिया में अनियंत्रित होने वाले दो महत्वपूर्ण तंत्र हैं। हालांकि यह अध्ययन यह सिद्ध नहीं करता है कि यह एकमात्र तरीका है जिससे दवा कार्य करती है, लेकिन यह इस बात के पुख्ता प्रमाण प्रदान करता है कि ये आनुवंशिक प्रबंधक रोग में प्रमुख खिलाड़ी हैं और उन्हें ठीक करना उपचार के लिए एक व्यवहार्य रणनीति है। यह कार्य इस बात पर प्रकाश डालता है कि वृद्धावस्था को समझने के लिए प्रोटीन बनाने वाले निर्देशों से परे, उन्हें नियंत्रित करने वाली जटिल प्रबंधन प्रणाली को देखना आवश्यक है, जो हमें यह नया दृष्टिकोण देता है कि हम भविष्य में मनुष्यों में बुढ़ापे की प्रक्रिया को कैसे धीमा या उलट सकते हैं।