Selinexor, a CRM1 inhibitor with anti-senescence activity, modulates the non- coding transcriptome of Hutchinson–Gilford progeria syndrome fibroblasts

Altern ist ein universeller Prozess, eine langsame und stetige Veränderung der Funktionsweise unseres Körpers, die schließlich zu Gebrechlichkeit und Krankheiten führt. Während dies jedem widerfährt, erleben manche Menschen diesen Prozess mit erschreckender Geschwindigkeit. Das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom, oft einfach Progeria genannt, ist eine seltene genetische Erkrankung, bei der Kinder in nur wenigen Jahren Jahrzehnte altern. Dieser rasante Verfall wird durch einen einzigen Fehler in einem Gen verursacht, das normalerweise ein Strukturprotein für den Zellkern aufbaut – das Kontrollzentrum, das unsere DNA enthält. Wenn dieses Gen mutiert, entsteht ein missgestaltetes Protein namens Progerin. Dieses defekte Protein bleibt in der Kernwand stecken, verzerrt die Form des Zellkerns und wirft eine Sand im Getriebe des täglichen Zellbetriebs. Die Zellen hören auf sich zu teilen, werden beschädigt und sterben vorzeitig ab, was zu dem beschleunigten Altern führt, das bei Patienten beobachtet wird. Jahrzehntelang konzentrierten sich Wissenschaftler darauf, wie dieses schlechte Protein die Anweisungen für die Herstellung anderer Proteine verändert, haben aber eine riesige, verborgene Ebene des genetischen Materials weitgehend ignoriert, das überhaupt keine Proteine herstellt.

Diese verborgene Ebene besteht aus langen nicht-kodierenden RNAs. Stellen Sie sich das Genom wie eine riesige Bibliothek vor. Die meisten Bücher in dieser Bibliothek sind Bedienungsanleitungen für den Bau von Proteinen, den Maschinen, die unsere Zellen am Laufen halten. Ein großer Teil der Bibliothek enthält jedoch Bücher, die keine direkten Anweisungen zum Bau von Dingen geben. Stattdessen fungieren diese langen nicht-kodierenden RNAs wie Bibliothekare oder Manager; sie entscheiden, welche Bedienungsanleitungen gelesen werden, wie laut sie gelesen werden und wann sie geschlossen werden sollten. In einer gesunden Zelle halten diese Manager die Bibliothek reibungslos am Laufen. In einer Zelle mit Progeria verwirrt der verzerrte Zellkern wahrscheinlich diese Manager und führt dazu, dass sie die Bibliothek schlecht verwalten. Diese Verwirrung könnte ein Hauptgrund dafür sein, warum die Zellen so schnell altern. Bis jetzt hatte niemand genau kartiert, wie sich diese genetischen Manager in Progeria-Zellen verhalten oder ob ein spezifisches Medikament ihr Verhalten korrigieren kann.

Forscher machten sich daran, dieses unkartierte Territorium zu erkunden, indem sie die genetische Aktivität von Hautzellen untersuchten, die von einem Progeria-Patienten entnommen wurden, und diese mit gesunden Hautzellen verglichen. Sie nutzten eine leistungsstarke Technik, die den gesamten genetischen Output der Zellen liest, was es ihnen ermöglichte, nicht nur die Protein-bauenden Anweisungen, sondern auch die Aktivität dieser langen nicht-kodierenden RNA-Manager zu sehen. Die Analyse ergab einen klaren Unterschied zwischen den beiden Gruppen. In den Progeria-Zellen verhielten sich die Manager erratisch. Einige schrien Anweisungen heraus, die leise hätten sein sollen, während andere schweigsam waren, obwohl sie aktiv hätten sein müssen. Dieses Chaos war nicht zufällig; es konzentrierte sich auf spezifische Bereiche des Zellbetriebs, insbesondere in den Pfaden, die kontrollieren, wie schnell Zellen wachsen und wann sie entscheiden, die Teilung einzustellen und in einen Zustand dauerhafter Ruhe einzutreten, bekannt als Seneszenz. Die Studie fand heraus, dass die genetischen Manager massiv in ein kritisches Signalsystem namens mTOR involviert waren, das als zentraler Knotenpunkt für Zellwachstum und Nährstofferkennung fungiert. In den erkrankten Zellen befand sich dieses System in einem Zustand der Dysfunktion.

Das Team testete dann, ob ein Medikament namens Selinexor, das zuvor vielversprechende Ergebnisse bei der Verlangsamung des Alterns dieser Zellen gezeigt hatte, auch in der Lage wäre, Ordnung in diese genetische Bibliothek zu bringen. Selinexor wirkt, indem es eine spezifische Ausstiegstür im Zellkern blockiert, wodurch verhindert wird, dass bestimmte Proteine die Zelle verlassen, was wiederum die Art und Weise verändert, wie die Zelle Informationen verarbeitet. Als die Forscher die Progeria-Zellen mit diesem Medikament behandelten, waren die Ergebnisse beeindruckend. Das chaotische Verhalten der langen nicht-kodierenden RNA-Manager begann sich zu beruhigen. Das Medikament schaltete nicht einfach alles an oder aus; es korrigierte gezielt die durch das Progerin-Protein verursachten Fehler. Die Manager, die zu laut schrien, wurden leiser, und diejenigen, die zu leise waren, begannen wieder zu sprechen. Diese Korrektur brachte das genetische Profil der erkrankten Zellen der das der gesunden Zellen sehr viel näher.

Um sicherzustellen, dass diese Ergebnisse real waren und nicht nur ein Computerfehler, führten die Wissenschaftler eine zweite, direktere Überprüfung an vier spezifischen genetischen Managern durch, die in ihren Daten besonders hervorstachen. Sie maßen die Mengen dieser vier Moleküle in den Zellen mithilfe eines präzisen Labortests. Die Ergebnisse bestätigten die ursprüngliche Entdeckung. In den unbehandelten Progeria-Zellen waren drei dieser Manager in wesentlich höheren Mengen vorhanden als in gesunden Zellen, während einer signifikant niedriger war. Nach der Behandlung mit dem Medikament verschoben sich die Mengen dieser vier Moleküle zurück in Richtung Normalzustand. Einer der wichtigsten Manager, bekannt als H19, war in den erkrankten Zellen extrem hoch konzentriert, ein Zustand, den das Medikament erfolgreich senkte. Ein anderer Manager, MBNL1-AS1, war im Krankheitszustand zu niedrig angesetzt, stieg aber nach der Behandlung wieder an. Die Forscher testeten dies auch in einem anderen Zellmodell, in dem sie die Produktion des schlechten Progerin-Proteins wie einen Schalter an- und ausschalten konnten. Wenn sie das schlechte Protein einschalteten, änderten sich die Mengen dieser Manager genau so, wie sie es in den Patientenzellen gesehen hatten. Wenn sie das Medikament hinzufügten, kehrten die Veränderungen um.

Die Studie legt nahe, dass das Medikament Selinexor den Zellen hilft, dem Altern zu widerstehen, nicht nur indem es die strukturellen Probleme durch das schlechte Protein behebt, sondern indem es das genetische Managementsystem korrigiert, das Zellwachstum und Ruhe steuert. Durch die Wiederherstellung des richtigen Gleichgewichts dieser langen nicht-kodierenden RNAs scheint das Medikament die Pfade wieder zu aktivieren, die Zellen gesund halten und verhindern, dass sie in einen Zustand dauerhaften Alterns übergehen. Die Forscher identifizierten, dass diese Korrektur gezielt den mTOR-Pfad und das zelluläre Seneszenz-Programm anspricht – zwei kritische Systeme, die bei Progeria außer Kontrolle geraten. Obwohl die Studie nicht beweist, dass dies der einzige Weg ist, auf dem das Medikament wirkt, liefert sie starke Beweise dafür, dass diese genetischen Manager Schlüsselakteure der Krankheit sind und dass die Korrektur von ihnen eine praktikable Strategie für die Behandlung darstellt. Die Arbeit unterstreicht, dass das Verständnis des Alterns erfordert, über die proteinbildenden Anweisungen hinaus auf das komplexe Managementsystem zu blicken, das sie kontrolliert, und bietet eine neue Perspektive darauf, wie wir eines Tages den Alterungsprozess beim Menschen verlangsamen oder umkehren könnten.