Selinexor, a CRM1 inhibitor with anti-senescence activity, modulates the non- coding transcriptome of Hutchinson–Gilford progeria syndrome fibroblasts

老化は普遍的なプロセスであり、私たちの身体の機能が緩やかに、かつ着実に変化し、最終的に衰弱や疾患へと至る過程です。これはすべての人に起こることですが、中には恐ろしいほどの速さでそれを経験する人々もいます。ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群（しばしばプロジェリアと呼ばれます）は、子供がわずか数年で数十年分も老化してしまう、非常に稀な遺伝性疾患です。この急速な衰退は、通常、細胞の核（DNAを保持する指令センター）の構造タンパク質を構築する遺伝子の、たった一つの間違いによって引き起こされます。この遺伝子が変異すると、「プロジェリン」と呼ばれる異常なタンパク質が生成されます。この欠陥のあるタンパク質は核の壁に詰まってしまい、核の形状を歪ませ、細胞の日常業務に支障をきたします。その結果、細胞は分裂を停止し、損傷を受け、早期に死滅してしまい、患者に見られる加速的な老化へとつながるのです。数十年の間、科学者たちはこの不良タンパク質が他のタンパク質を作るための指示をどのように変えてしまうのかに焦点を当ててきましたが、タンパク質を全く作らない広大で隠された遺伝情報の層については、ほとんど無視してきました。

この隠された層は、ロングノンコーディングRNA（長鎖非翻訳RNA）で構成されています。ゲノムを巨大な図書館と考えてみてください。この図書館にある本の大部分は、細胞を動かす機械であるタンパク質を構築するための「指示書」です。しかし、図書館の大部分には、何かを作るための直接的な指示を与えない本が含まれています。その代わりに、これらのロングノンコーディングRNAは「司書」や「マネージャー」のように機能します。彼らはどの指示書が読まれるべきか、どのくらい大きく読まれるべきか、そしていつ閉じられるべきかを決定します。健康な細胞では、これらのマネージャーが図書館を円滑に運営しています。プロジェリアの細胞では、歪んだ核がこれらのマネージャーを混乱させ、図書館の管理ミスを引き起こしている可能性があります。この混乱が、細胞がこれほど急速に老化する主要な理由の一つかもしれません。これまで、これらの遺伝的マネージャーがプロジェリア細胞内でどのように振る舞うのか、あるいは特定の薬が彼らの振る舞いを修正できるのかについて、正確にマッピングした人は誰もいませんでした。

研究者たちは、プロジェリア患者から採取した皮膚細胞の遺伝的活動を健康な皮膚細胞と比較することで、この未開拓の領域を探求することに着手しました。彼らは細胞の全遺伝的出力を読み取る強力な技術を用い、タンパク質を作る指示だけでなく、これらロングノンコーディングRNAマネージャーの活動までも可視化しました。分析の結果、両グループの間に明確な違いがあることが判明しました。プロジェリア細胞では、マネージャーたちが常軌を逸した振る舞いをしていました。静かにすべき指示を大声で叫んでいるものもあれば、活動すべき時に沈黙しているものもありました。この混沌は無作為なものではなく、細胞の運営における特定の領域、特に細胞がどれほど速く成長するか、そしていつ分裂を停止して「細胞老化」と呼ばれる永久的な休息状態に入るかを制御する経路に集中していました。研究では、これらの遺伝的マネージャーが、細胞の成長と栄養感知の中心的ハブとして機能する「mTOR」と呼ばれる重要なシグナル伝達系に深く関与していることが分かりました。疾患のある細胞では、このシステムが機能不全の状態に陥っていました。

研究チームは次に、「セリネクソール（selinexor）」という、以前からこれらの細胞の老化を遅らせる有望な結果を示していた薬が、この遺伝的図書館の秩序を回復できるかどうかをテストしました。セリネクソールは、核内の特定の出口をブロックすることで、特定のタンパク質が外に出るのを防ぎ、それによって細胞の情報処理方法を変える働きをします。研究者がプロジェリア細胞をこの薬で処理したところ、驚くべき結果が得られました。ロングノンコーディングRNAマネージャーたちの混沌とした振る舞いが鎮まり始めたのです。この薬は単にすべてをオンまたはオフにしたのではなく、プロジェリンタンパク質によって引き起こされたエラーを特異的に逆転させました。大声で叫んでいたマネージャーは静まり、静かすぎたマネージャーは再び話し始めました。この修正により、疾患細胞の遺伝的プロファイルは健康な細胞のそれに大きく近づきました。

これらの発見が単なるコンピュータのグリッチ（誤作動）ではなく、現実であることを確認するため、科学者たちはデータの中で際立っていた4つの特定の遺伝的マネージャーに対して、より直接的な検証を行いました。彼らは精密なラボテストを用いて、細胞内のこれら4つの分子のレベルを測定しました。その結果は、最初の発見を裏付けるものでした。未処理のプロジェリア細胞では、3つのマネージャーが健康な細胞よりもはるかに多く存在し、1つは著しく少なくなっていました。治療後、これら4つの分子のレベルは正常へと戻りました。最も重要なマネージャーの一つである「H19」は、疾患状態において極めて高い値を示していましたが、薬によってそのレベルが下げられました。もう一つのマネージャーである「MBNL1-AS1」は、疾患状態では低すぎましたが、治療後に上昇しました。研究者たちは、不良なプロジェリンタンパク質の生成をスイッチのようにオン・オフできる別の細胞モデルでもこれをテストしました。不良タンパク質をオンにすると、これらのマネージャーのレベルは患者細胞で見られたのと全く同じように変化しました。そして、薬を加えると、その変化は逆転しました。

この研究は、セリネクソールという薬が、不良タンパク質による構造的な問題を修正するだけでなく、細胞の成長と休息を制御する遺伝的管理システムを修正することによって、細胞が老化に抵抗するのを助けていることを示唆しています。ロングノンコーディングRNAの適切なバランスを回復させることで、この薬は細胞を健康に保ち、永久的な老化状態への進入を防ぐ経路を再始動させているようです。研究者たちは、この修正が特にmTOR経路と細胞老化プログラム、すなわちプロジェリアにおいて狂いが生じる2つの重要なシステムを標的にしていることを特定しました。この研究は、これが薬の唯一の作用機序であることを証明するものではありませんが、これらの遺伝的マネージャーが疾患における主要なプレイヤーであり、彼らを修正することが治療の実行可能な戦略であることを示す強力な証拠を提供しています。この研究は、老化を理解するには、タンパク質を作る指示だけでなく、それらを制御する複雑な管理システムを見る必要があることを浮き彫りにしており、人類の老化を遅らせる、あるいは逆転させる方法についての新たな視点を提供しています。