The Pan-African Natural Products Library compounds oleanolic acid, poinsettifolin B, and rhuschalcone III disrupt SARS-CoV-2 Spike-host ACE2 interactions and SARS-CoV-2 replication
حدد فحص مكتبة المنتجات الطبيعية لعموم أفريقيا ثلاثة مركبات — حمض الأوليانوليك، وبوينتيتيفولين ب، وروشالكون 3 — التي تعطل بشكل انتقائي تفاعلات بروتين سبايك في فيروس سارس-كوف-2 مع مستقبلات ACE2 وتثبط التكاثر الفيروسي، مما يقدم ركائز واعدة لمضادات الفيروسات في البيئات محدودة الموارد.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي للبحث أدناه. لم يكتبه المؤلفون ولم يصادقوا عليه. وللتحقق من الدقة التقنية، يرجى الرجوع إلى البحث الأصلي. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
تُعد الفيروسات أساتذة في التخفي والاختراق، لكنها لا تستطيع إصابة الخلية البشرية دون أن تجد أولاً باباً محدداً لتطرق عليه. وبالنسبة للفيروس المسبب لمرض كوفيد-19، فإن ذلك الباب هو بروتين موجود على سطح خلايانا يسمى ACE2. يحمل الفيروس مفتاحاً، وهو بروتين "سبايك" (البروتين الشوكي)، والذي يجب أن يتلاءم تماماً مع هذا الباب ليتمكن من الدخول. وإذا استطاع العلماء العثور على مادة تعطل ذلك القفل أو تسد ذلك المفتاح، فيمكنهم إيقاف العدوى قبل أن تبدأ. هذا هو المنطق وراء البحث عن أدوية جديدة مضادة للفيروسات، وهي مهمة تزداد إلحاحاً في المناطق التي يكون فيها الوصول إلى اللقاحات والعلاجات الحديثة غير مستقر. لقد كانت الطبيعة لفترة طويلة مصدراً لمثل هذه الأدوية، حيث تقدم مكتبة هائلة من المركبات الكيميائية التي تنتجها النباتات للدفاع عن نفسها ضد الآفات والأمراض. وغالباً ما يتطلع الباحثون إلى هذه الدفاعات الطبيعية بحثاً عن أدلة حول كيفية حماية البشر، ملتفتين إلى التنوع البيولوجي الغني للقارة الأفريقية لإيجحاد طرق جديدة لمحاربة الغزاة الفيروسيّين.
لقد انطلق فريق من العلماء لاستكشاف هذه الإمكانات من خلال اختبار مجموعة محددة تُعرف باسم "مكتبة المنتجات الطبيعية لعموم أفريقيا". تحتوي هذه المكتبة على أكثر من 500 مركب كيميائي نقي مستخلص من نباتات طبية توجد في جميع أنحاء أفريقيا. أراد الباحثون معرفة ما إذا كان أي من هذه المواد الطبيعية يمكن أن يعيق قدرة الفيروس على الالتصاق بالخلايا البشرية. وقد ركزوا على اللحظة التي يحاول فيها بروتين "سبايك" الفيروسي الارتباط بمستقبل ACE2، وهي خطوة حرجة تسمح للفيروس بدخول الخلية والبدء في التكاثر. ولاختبار ذلك، قاموا بخلط بروتين "سبايك" الفيروسي وبروتين المستقبل البشري معاً في طبق مختبري، جنباً إلى جنب مع كميات صغيرة من مركبات النباتات. وإذا نجح أحد المركبات، فإنه سيمنع هذين البروتينين من الالتصاق ببعضهما البعض، وهي نتيجة يمكن قياسها من خلال تغير الضوء المنبعث من الخليط.
ومن بين مئات المركبات التي تم اختبارها، برز ثلاثة مركبات كفعالية ملحوظة في كسر الاتصال بين الفيروس والخلية. وكانت هذه المركبات هي حمض الأوليانوليك (oleanolic acid)، وبوينتيتيفولين ب (poinsettifolin B)، وروشالكون III (rhuschalcone III). حمض الأوليانوليك هو نوع من المركبات الموجودة في العديد من الفواكه والنباتات، بينما يأتي بوينتيتيفولين ب من عشب موطنه غابات الكاميرون والجابون، أما روشالكون III فهو مشتق من لحاء جذور شجيرة تُستخدم في جنوب أفريقيا لعلاج التشنجات. وجد الباحثون أن هذه المواد الثلاث تمنع البروتين الفيروسي من الارتباط بالمستقبل البشري عند تركيزات منخفضة جداً، وتحديداً بين 0.5 و2.4 ميكرومولار. والأهم من ذلك، أنهم اختبروا هذه المركبات ضد زوج مختلف وغير مرتبط من البروتينات التي يستخدمها الجهاز المناعي للتواصل، ووجدوا أن المواد الكيميائية النباتية لم تتدخل في تلك العملية. وهذا يشير إلى أن هذه المركبات انتقائية، حيث تستهدف الفيروس تحديداً دون تعطيل الوظائف البيولوجية الأساسية الأخرى.
انتقل الفريق بعد ذلك من اختبارات التفاعل البروتيني ليرى ما إذا كان بإمكان هذه المركبات إيقاف الفيروس فعلياً من التكاثر داخل الخلايا الحية. فقد أصابوا سلالة من خلايا كلى القرد بالفيروس وأضافوا مركبات النباتات لمعرفة ما إذا كانت الخلايا ستنجو. أظهر كل من حمض الأوليانوليك وروشالكون III القدرة على تقليل كمية الفيروس التي تنتجها الخلايا دون قتل الخلايا نفسها عند الجرعات المنخفضة. ومع ذلك، فإن بوينتيتيفولين ب لم يوقف تكاثر الفيروس في هذا الاختبار، رغم كونه جيداً في منع الارتباط البروتيني الأولي. وأشار الباحثون إلى أنه بينما كان حمض الأوليانوليك فعالاً، إلا أنه أصبح ساماً للخلايا عند الجرعات العالية، مما حد من الكمية التي يمكن استخدامها. أما روشالكون III فقد أظهر قدرة أكثر استقراراً، وإن كانت أضعف، على تثبيط الفيروس دون التسبب في ضرر فوري للخلايا عند التركيزات التي تم اختبارها.
ولفهم كيفية عمل هذه الجزيئات، استخدم الباحثون نماذج حاسوبية لتصور كيف يمكن أن تتناسب داخل المساحة التي يلتقي فيها بروتين "سبايك" الفيروسي والمستقبل البشري. وأظهرت هذه المحاكاة أن المركبات الثلاثة تتفاعل مع أجزاء محددة من البروتينات التي تُعد حاسمة لارتباط الفيروس. وأشارت النماذج إلى أن المركبات تتناسب في موقع الارتباط من خلال مزيج من الشكل الفيزيائي والجذب الكيميائي، حيث لعب شكل الجزيئات دوراً رئيسياً. ومن المثير للاهتمام أن النماذج الحاسوبية أشارت إلى أن حمض الأوليانوليك يرتبط بأجزاء من البروتين الفيروسي التي ظلت ثابتة عبر مختلف متحورات الفيروس، بما في ذلك متحور أوميكرون شديد التحور. وهذا يشير إلى أن حمض الأوليانوليك قد يظل فعالاً حتى مع تغير الفيروس بمرور الوقت. وفي المق المقابل، تتفاعل المركبات الأخرى مع أجزاء من البروتين تحورت في النسخ الجديدة، مما قد يجعلها أقل فعالية ضد السلالات المستقبلية، رغم أن هذا لم يُختبر بعد في المختبر.
كما درست الدراسة ما إذا كانت التغييرات الصغيرة في بنية روشالكون III يمكن أن تجعل منه مثبطاً أفضل. ومن خلال استخدام برامج حاسوبية لتوليد آلاف الجزيئات المشابهة، حدد الباحثون عدة مرشحات جديدة بدت وكأنها ترتبط بقوة أكبر بمعقد (الفيروس-المستقبل) من المركب الأصلي. وأشارت هذه المحاكاة إلى أن تعديل البنية الكيميائية يمكن أن يحسن قدرة العقار على منع الفيروس. وبينما توجد هذه الجزيئات الجديدة كنماذج حاسوبية فقط في هذه المرحلة، إلا أنها توفر خارطة طريق للكيميائيين لتصميم نسخ أفضل من المركبات الطبيعية. يسلط هذا العمل الضوء على أن النباتات الطبية في أفريقيا تمتلك خزاناً من التنوع الكيميائي الذي يمكن استغلاله لإيجاد أدوات جديدة ضد الأمراض الفيروسية، مما يوفر مصدراً محتملاً للعلاج يمكن تطويره محلياً للمجتمعات التي تحتاجه بشدة.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.