The Pan-African Natural Products Library compounds oleanolic acid, poinsettifolin B, and rhuschalcone III disrupt SARS-CoV-2 Spike-host ACE2 interactions and SARS-CoV-2 replication
El cribado de la Biblioteca de Productos Naturales Panafricana identificó tres compuestos —ácido oleanólico, poinsettifolin B y rhuschalcone III— que interrumpen selectivamente las interacciones Spike-ACE2 de SARS-CoV-2 e inhiben la replicación viral, ofreciendo candidatos antivirales prometedores para entornos con recursos limitados.
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Los virus son maestros del disfraz y la intrusión, pero no pueden infectar una célula humana sin antes encontrar una puerta específica a la cual llamar. Para el virus que causa el COVID-19, esa puerta es una proteína en la superficie de nuestras células llamada ACE2. El virus lleva una llave, una proteína de espícula, que debe encajar perfectamente en esta puerta para ganar entrada. Si los científicos logran encontrar una sustancia que bloquee esa cerradura o bloquee la llave, pueden detener la infección antes de que comience. Esta es la lógica detrás de la búsqueda de nuevos medicamentos antivirales, una tarea que se vuelve aún más urgente en regiones donde el acceso a las vacunas y a los tratamientos modernos es inconsistente. La naturaleza ha sido durante mucho tiempo una fuente de tales medicinas, ofreciendo una vasta biblioteca de compuestos químicos producidos por las plantas para defenderse contra plagas y enfermedades. Los investigadores a menudo buscan en estas defensas naturales pistas sobre cómo proteger a los humanos, recurriendo a la rica biodiversidad del continente africano para encontrar nuevas formas de combatir a los invasores virales.
Un equipo de científicos se propuso explorar este potencial probando una colección específica conocida como la Biblioteca de Productos Naturales Panafricana. Esta biblioteca contiene más de 500 compuestos químicos puros extraídos de plantas medicinales encontradas en toda África. Los investigadores querían ver si cualquiera de estas sustancias naturales podía interferir con la capacidad del virus para adherirse a las células humanas. Se centraron en el momento en que la proteína de espícula viral intenta unirse al receptor ACE2, un paso crítico que permite al virus entrar en la célula y comenzar a replicarse. Para probar esto, mezclaron la proteína de espícula viral y la proteína receptora humana en una placa de laboratorio, junto con pequeñas cantidades de los compuestos vegetales. Si un compuesto funcionaba, evitaría que las dos proteínas se pegaran, un resultado que podría medirse mediante un cambio en la luz emitida por la mezcla.
De los cientos de compuestos probados, tres destacaron por ser particularmente efectivos al romper la conexión entre el virus y la célula. Estos fueron el ácido oleanólico, la poinsettifolin B y la rhuschalcone III. El ácido oleanólico es un tipo de compuesto que se encuentra en muchas frutas y plantas, mientras que la poinsettifolin B proviene de una hierba nativa de los bosques de Camerún y Gabón, y la rhuschalcone III se deriva de la corteza de la raíz de un arbusto utilizado en Sudáfrica para tratar convulsiones. Los investigadores descubrieron que estas tres sustancias detenían la unión de la proteína viral al receptor humano a concentraciones muy bajas, específicamente entre 0.5 y 2.4 micromolares. Es importante destacar que probaron estos compuestos contra un par diferente y no relacionado de proteínas que el sistema inmunológico utiliza para comunicarse, y descubrieron que los productos químicos vegetales no interferían con ese proceso. Esto sugiere que los compuestos son selectivos, atacando específicamente al virus sin alterar otras funciones biológicas esenciales.
El equipo pasó luego de las pruebas de interacción proteica para ver si estos compuestos podían realmente detener la multiplicación del virus dentro de células vivas. Infectaron una línea de células de riñón de mono con el virus y añadieron los compuestos vegetales para ver si las células sobrevivían. El ácido oleanólico y la rhuschalcone III mostraron ambos la capacidad de reducir la cantidad de virus producido por las células sin matar a las células mismas en dosis bajas. Sin embargo, la poinsettifolin B no detuvo la replicación del virus en esta prueba, a pesar de que fue buena bloqueando la unión proteica inicial. Los investigadores señalaron que, aunque el ácido oleanólico era efectivo, se volvía tóxico para las células en dosis más altas, lo que limitaba cuánto podía usarse. La rhuschalcone III mostró una capacidad más consistente, aunque más débil, para inhibir el virus sin causar daño inmediato a las células en las concentraciones probadas.
Para comprender cómo funcionaban estas moléculas, los investigadores utilizaron modelos computacionales para visualizar cómo podrían encajar en el espacio donde se encuentran la espícula viral y el receptor humano. Estas simulaciones mostraron que los tres compuestos interactúan con partes específicas de las proteínas que son cruciales para que el virus se adhiera. Los modelos sugirieron que los compuestos encajan en el sitio de unión mediante una combinación de forma física y atracción química, siendo la forma de las moléculas un factor determinante. Curiosamente, los modelos computacionales indicaron que el ácido oleanólico se une a partes de la proteína viral que han permanecido constantes a través de las diferentes variantes del virus, incluyendo la altamente mutada cepa Ómicron. Esto sugiere que el ácido oleanólico podría seguir siendo efectivo incluso a medida que el virus cambia con el tiempo. En contraste, los otros dos compuestos interactúan con partes de la proteína que han mutado en variantes más recientes, lo que podría hacerlos menos efectivos contra futuras cepas, aunque esto aún no se ha probado en el laboratorio.
El estudio también analizó si pequeños cambios en la estructura de la rhuschalcone III podrían convertirla en un inhibidor aún mejor. Al utilizar programas informáticos para generar miles de moléculas similares, los investigadores identificaron varios nuevos candidatos que parecían unirse incluso más fuertemente al complejo virus-receptor que el compuesto original. Estas simulaciones sugirieron que retocar la estructura química podría mejorar la capacidad del fármaco para bloquear el virus. Aunque estas nuevas moléculas existen solo como modelos computacionales en esta etapa, ofrecen una hoja de ruta para que los químicos diseñen versiones mejores de los compuestos naturales. El trabajo resalta que las plantas medicinales de África poseen un reservorio de diversidad química que puede aprovecharse para encontrar nuevas herramientas contra las enfermedades virales, proporcionando una fuente potencial de tratamiento que podría desarrollarse localmente para las comunidades que más lo necesitan.
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