The Pan-African Natural Products Library compounds oleanolic acid, poinsettifolin B, and rhuschalcone III disrupt SARS-CoV-2 Spike-host ACE2 interactions and SARS-CoV-2 replication
Das Screening der panafrikanischen Naturstoffbibliothek identifizierte drei Verbindungen – Oleanolsäure, Poinsettifolin B und Rhuschalcon III –, welche die SARS-CoV-2-Spike-ACE2-Interaktionen selektiv stören und die Virusreplikation hemmen und somit vielversprechende antivirale Leitstrukturen für ressourcenarme Gebiete bieten.
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Viren sind Meister der Tarnung und des Eindringens, aber sie können eine menschliche Zelle nicht infizieren, ohne zuvor eine spezifische Tür gefunden zu haben, an die sie klopfen können. Für das Virus, das COVID-19 verursacht, ist diese Tür ein Protein auf der Oberfläche unserer Zellen, das ACE2-Protein. Das Virus trägt einen Schlüssel, das Spike-Protein, das perfekt in diese Tür passen muss, um Einlass zu erhalten. Wenn Wissenschaftler eine Substanz finden können, die dieses Schloss blockiert oder den Schlüssel behindert, können sie die Infektion stoppen, bevor sie beginnt. Dies ist die Logik hinter der Suche nach neuen antiviralen Medikamenten – eine Aufgabe, die in Regionen, in denen der Zugang zu Impfstoffen und modernen Behandlungen unbeständig ist, noch dringender wird. Die Natur ist seit langem eine Quelle solcher Medikamente und bietet eine riesige Bibliothek chemischer Verbindungen, die Pflanzen zur Verteidigung gegen Schädlinge und Krankheiten produzieren. Forscher suchen oft in diesen natürlichen Abwehrmechanismen nach Hinweisen darauf, wie sie Menschen schützen können, und wenden sich an die reiche Biodiversität des afrikanischen Kontinents, um neue Wege im Kampf gegen virale Eindringlinge zu finden.
Ein Team von Wissenschaftlern machte sich daran, dieses Potenzial zu erforschen, indem es eine spezifische Sammlung untersuchte, die als „pan-afrikanische Naturstoffbibliothek“ bekannt ist. Diese Bibliothek enthält über 500 reine chemische Verbindungen, die aus Heilpflanzen aus ganz Afrika extrahiert wurden. Die Forscher wollten sehen, ob irgendwelche dieser natürlichen Substanzen die Fähigkeit des Virus stören könnten, an menschliche Zellen anzudocken. Sie konzentrierten sich auf den Moment, in dem das virale Spike-Protein versucht, an den ACE2-Rezeptor zu binden – ein entscheidender Schritt, der es dem Virus ermöglicht, in die Zelle einzudringen und mit der Replikation zu beginnen. Um dies zu testen, mischten sie das virale Spike-Protein und das menschliche Rezeptorprotein in einer Laborschale zusammen, zusammen mit kleinen Mengen der Pflanzenverbindungen. Wenn eine Verbindung funktionierte, verhinderte sie, dass die beiden Proteine aneinanderhafteten, ein Ergebnis, das durch eine Änderung des emittierten Lichts in der Mischung gemessen werden konnte.
Von den Hunderten getesteten Verbindungen stachen drei als besonders effektiv bei der Unterbrechung der Verbindung zwischen dem Virus und der Zelle hervor. Dies waren Oleanolsäure, Poinsettifolin B und Rhuschalcon III. Oleanolsäure ist eine Art von Verbindung, die in vielen Früchten und Pflanzen vorkommt, während Poinsettifolin B von einem in den Wäldern von Kamerun und Gabun heimischen Kraut stammt und Rhuschalcon III aus der Wurzelrinde eines Strauches gewonnen wird, der in Südafrika zur Behandlung von Krampfanfällen verwendet wird. Die Forscher fanden heraus, dass diese drei Substanzen das virale Protein bei sehr niedrigen Konzentrationen, spezifisch zwischen 0,5 und 2,4 Mikromolar, daran hinderten, an den menschlichen Rezeptor zu binden. Wichtig war, dass sie diese Verbindungen gegen ein anderes, nicht verwandtes Paar von Proteinen testeten, die das Immunsystem zur Kommunikation nutzt, und feststellten, dass die Pflanzenchemikalien diesen Prozess nicht störten. Dies deutet darauf hin, dass die Verbindungen selektiv sind und gezielt das Virus angreifen, ohne andere wesentliche biologische Funktionen zu stören.
Das Team ging dann über die Tests der Proteininteraktion hinaus, um zu sehen, ob diese Verbindungen tatsächlich die Vermehrung des Virus in lebenden Zellen stoppen könnten. Sie infizierten eine Linie von Affennierenzellen mit dem Virus und gaben die Pflanzenverbindungen hinzu, um zu sehen, ob die Zellen überlebten. Sowohl Oleanolsäure als auch Rhuschalcon III zeigten die Fähigkeit, die Menge des von den Zellen produzierten Virus zu reduzieren, ohne die Zellen bei niedrigen Dosen zu töten. Poinsettifolin B hingegen stoppte die Replikation des Virus in diesem Test nicht, obwohl es bei der anfänglichen Blockierung des Proteins gut abschnitt. Die Forscher merkten an, dass Oleanolsäure zwar wirksam war, aber bei höheren Dosen toxisch für die Zellen wurde, was die Anwendung einschränkt. Rhuschalcon III zeigte eine konstantere, wenn auch schwächere Fähigkeit, das Virus zu hemmen, ohne bei den getesteten Konzentrationen unmittelbaren Schaden an den Zellen zu verursachen.
Um zu verstehen, wie diese Moleküle funktionierten, nutzten die Forscher Computermodelle, um zu visualisieren, wie sie in den Raum passen könnten, in dem das virale Spike-Protein und der menschliche Rezeptor aufeinandertreffen. Diese Simulationen zeigten, dass alle drei Verbindungen mit spezifischen Teilen der Proteine interagieren, die für die Anheftung des Virus entscheidend sind. Die Modelle deuteten darauf hin, dass die Verbindungen durch eine Kombination aus physischer Form und chemischer Anziehung in die Bindungsstelle passen, wobei die Form der Moleküle eine große Rolle spielt. Interessanterweise zeigten die Computermodelle, dass Oleanolsäure an Teile des viralen Proteins bindet, die über verschiedene Varianten des Virus hinweg, einschließlich der stark mutierten Omicron-Variante, gleich geblieben sind. Dies deutet darauf an, dass Oleanolsäure auch dann wirksam bleiben könnte, wenn sich das Virus im Laufe der Zeit verändert. Im Gegensatz dazu interagieren die anderen beiden Verbindungen mit Teilen des Proteins, die in neueren Varianten mutiert sind, was sie gegenüber zukünftigen Stämmen weniger effektiv machen könnte, obwohl dies im Labor noch nicht getestet wurde.
Die Studie untersuchte auch, ob kleine Änderungen an der Struktur von Rhuschalcon III es zu einem noch besseren Inhibitor machen könnten. Durch den Einsatz von Computerprogrammen, um Tausende ähnlicher Moleküle zu generieren, identifizierten die Forscher mehrere neue Kandidaten, die scheinbar noch fester an den Virus-Rezeptor-Komplex binden als die ursprüngliche Verbindung. Diese Simulationen deuteten darauf hin, dass das Anpassen der chemischen Struktur die Fähigkeit des Medikaments verbessern könnte, das Virus zu blockieren. Obwohl diese neuen Moleküle zum jetzigen Zeitpunkt nur als Computermodelle existieren, bieten sie einen Fahrplan für Chemiker, um bessere Versionen der Naturstoffe zu entwickeln. Die Arbeit unterstreicht, dass die Heilpflanzen Afrikas ein Reservoir an chemischer Vielfalt besitzen, das genutzt werden kann, um neue Werkzeuge gegen virale Krankheiten zu finden, und somit eine potenzielle Quelle für Behandlungen bietet, die lokal für die Gemeinschaften entwickelt werden könnten, die sie am dringendsten benötigen.
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