The Pan-African Natural Products Library compounds oleanolic acid, poinsettifolin B, and rhuschalcone III disrupt SARS-CoV-2 Spike-host ACE2 interactions and SARS-CoV-2 replication
A triagem da Biblioteca Pan-Africana de Produtos Naturais identificou três compostos — ácido oleanólico, poinsettifolin B e rhuschalcone III — que interrompem seletivamente as interações Spike-ACE2 do SARS-CoV-2 e inibem a replicação viral, oferecendo candidatos antivirais promissores para ambientes com recursos limitados.
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Os vírus são mestres do disfarce e da intrusão, mas não podem infectar uma célula humana sem antes encontrar uma porta específica para bater. Para o vírus que causa a COVID-19, essa porta é uma proteína na superfície de nossas células chamada ACE2. O vírus carrega uma chave, a proteína spike, que deve se encaixar perfeitamente nesta porta para ganhar entrada. Se os cientistas conseguirem encontrar uma substância que trave esse cadeado ou bloqueie a chave, eles podem interromper a infecção antes que ela comece. Esta é a lógica por trás da busca por novos medicamentos antivirais, uma tarefa que se torna ainda mais urgente em regiões onde o acesso a vacinas e tratamentos modernos é inconsistente. A natureza há muito tempo é uma fonte de tais medicamentos, oferecendo uma vasta biblioteca de compostos químicos produzidos por plantas para se defenderem contra pragas e doenças. Pesquisadores frequentemente buscam nessas defesas naturais pistas sobre como proteger os humanos, recorrendo à rica biodiversidade do continente africano para encontrar novas formas de combater invasores virais.
Uma equipe de cientistas partiu para explorar este potencial testando uma coleção específica conhecida como a Biblioteca de Produtos Naturais Pan-Africana. Esta biblioteca contém mais de 500 compostos químicos puros extraídos de plantas medicinais encontradas em toda a África. Os pesquisadores queriam ver se qualquer uma dessas substâncias naturais poderia interferir na capacidade do vírus de se ligar às células humanas. Eles focaram no momento em que a proteína spike viral tenta se ligar ao receptor ACE2, um passo crítico que permite que o vírus entre na célula e comece a se replicar. Para testar isso, eles misturaram a proteína spike viral e a proteína receptora humana em uma placa de laboratório, junto com pequenas quantidades dos compostos vegetais. Se um composto funcionasse, ele impediria que as duas proteínas se colassem, um resultado que poderia ser medido por uma mudança na luz emitida pela mistura.
Dos centenas de compostos testados, três se destacaram como particularmente eficazes em quebrar a conexão entre o vírus e a célula. Estes foram o ácido oleanólico, a poinsettifolina B e a rhuschalcona III. O ácido oleanólico é um tipo de composto encontrado em muitas frutas e plantas, enquanto a poinsettifolina B vem de uma erva nativa das florestas de Camarões e Gabão, e a rhuschalcona III é derivada da casca da raiz de um arbusto usado na África do Sul para tratar convulsões. Os pesquisadores descobriram que essas três substâncias impediram a ligação da proteína viral ao receptor humano em concentrações muito baixas, especificamente entre 0,5 e 2,4 micromolares. Importante ressaltar que eles testaram esses compostos contra um par diferente e não relacionado de proteínas que o sistema imunológico usa para se comunicar, e descobriram que os produtos químicos vegetais não interferiram nesse processo. Isso sugere que os compostos são seletivos, visando especificamente o vírus sem interromper outras funções biológicas essenciais.
A equipe então avançou além dos testes de interação proteica para ver se esses compostos poderiam realmente impedir o vírus de se multiplicar dentro de células vivas. Eles infectaram uma linhagem de células de rim de macaco com o vírus e adicionaram os compostos vegetais para ver se as células sobreviviam. O ácido oleanólico e a rhuschalcona III mostraram ambos a capacidade de reduzir a quantidade de vírus produzida pelas células sem matar as células em doses baixas. A poinsettifolina B, no entanto, não impediu a replicação do vírus neste teste, embora fosse boa em bloquear a ligação proteica inicial. Os pesquisadores observaram que, embora o ácido oleanólico fosse eficaz, ele se tornava tóxico para as células em doses mais altas, limitando o quanto poderia ser usado. A rhuschalcona III mostrou uma capacidade mais consistente, embora mais fraca, de inibir o vírus sem causar danos imediatos às células nas concentrações testadas.
Para entender como essas moléculas funcionavam, os pesquisadores usaram modelos computacionais para visualizar como elas poderiam se encaixar no espaço onde a spike viral e o receptor humano se encontram. Essas simulações mostraram que todos os três compostos interagem com partes específicas das proteínas que são cruciais para o vírus se ligar. Os modelos sugeriram que os compostos se encaixam no sítio de ligação através de uma combinação de forma física e atração química, com a forma das moléculas desempenhando um papel importante. Curiosamente, os modelos computacionais indicaram que o ácido oleanólico se liga a partes da proteína viral que permaneceram as mesmas através de diferentes variantes do vírus, incluindo a variante altamente mutada Ômicron. Isso sugere que o ácido oleanólico pode permanecer eficaz mesmo conforme o vírus muda ao longo do tempo. Em contraste, os outros dois compostos interagem com partes da proteína que sofreram mutações em variantes mais recentes, o que pode torná-los menos eficazes contra futuras cepas, embora isso ainda não tenha sido testado em laboratório.
O estudo também analisou se pequenas mudanças na estrutura da rhuschalcona III poderiam torná-la um inibidor ainda melhor. Ao usar programas de computador para gerar milhares de moléculas semelhantes, os pesquisadores identificaram vários novos candidatos que pareciam se ligar ainda mais fortemente ao complexo vírus-receptor do que o composto original. Essas simulações sugeriram que ajustar a estrutura química poderia melhorar a capacidade do fármaco de bloquear o vírus. Embora essas novas moléculas existam apenas como modelos computacionais nesta fase, elas oferecem um roteiro para que químicos desenhem versões melhores dos compostos naturais. O trabalho destaca que as plantas medicinais da África detêm um reservatório de diversidade química que pode ser explorado para encontrar novas ferramentas contra doenças virais, fornecendo uma fonte potencial de tratamento que poderia ser desenvolvida localmente para as comunidades que mais precisam.
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