The Pan-African Natural Products Library compounds oleanolic acid, poinsettifolin B, and rhuschalcone III disrupt SARS-CoV-2 Spike-host ACE2 interactions and SARS-CoV-2 replication
범아프리카 천연물 라이브러리 스크리닝을 통해 SARS-CoV-2의 스파이크-ACE2 상호작용을 선택적으로 방해하고 바이러스 복제를 억제하는 오레아놀산, 포인세티폴린 B, 루스칼콘 III라는 세 가지 화합물이 확인되었으며, 이는 자원이 제한된 환경에서 유망한 항바이러스 리드로서의 가능성을 제공한다.
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바이러스는 변장과 침입의 명수이지만, 인간 세포의 특정 문을 먼저 두드리지 않고서는 감염을 일으킬 수 없습니다. 코로나19를 유발하는 바이러스에게 그 문은 우리 세포 표면에 있는 ACE2라고 불리는 단백질입니다. 바이러스는 스파이크 단백질이라는 열쇠를 가지고 있는데, 이 열쇠가 문에 완벽하게 맞물려 잠겨야만 안으로 들어갈 수 있습니다. 만약 과학자들이 그 잠금장치를 뻑뻑하게 만들거나 열쇠를 차단할 수 있는 물질을 찾아낸다면, 감염이 시작되기 전에 이를 막을 수 있습니다. 이것이 새로운 항바이러스제를 찾는 논리이며, 백신과 현대적 치료제에 대한 접근성이 일관되지 않은 지역에서는 더욱 시급한 과제가 됩니다. 자연은 오랫동안 이러한 의약품의 원천이었으며, 해충과 질병으로부터 스스로를 방어하기 위해 식물이 만들어내는 방대한 화학 화합물의 도서관을 제공해 왔습니다. 연구자들은 인간을 보호하는 방법에 대한 실마리를 찾기 위해 종종 이러한 자연의 방어 기제에 주목하며, 새로운 바이러스 침입자와 싸울 방법을 찾기 위해 아프리카 대륙의 풍부한 생물 다양성에 의지합니다.
한 과학자 팀은 범아프리카 천연물 라이브러리(pan-African Natural Products Library)라고 알려진 특정 컬렉션을 테스트함으로써 이러한 잠재력을 탐구하기 위해 나섰습니다. 이 라이브러리에는 아프리카 전역의 약용 식물에서 추출한 500개 이상의 순수 화학 화합물이 포함되어 있습니다. 연구자들은 이 천연 물질 중 어떤 것이 바이러스가 인간 세포에 부착하는 능력을 방해할 수 있는지 확인하고자 했습니다. 그들은 바이러스의 스파이크 단백질이 인간 수용체에 결합하려고 시도하는 순간에 집중했는데, 이는 바이러스가 세포에 들어가 복제를 시작하게 만드는 결정적인 단계입니다. 이를 테스트하기 위해, 그들은 실험실 접시에 바이러스 스파이크 단백질과 인간 수용체 단백질을 함께 넣고 소량의 식물 화합물을 첨가했습니다. 만약 어떤 화합물이 효과가 있다면, 그것은 두 단백질이 서로 달라붙는 것을 방지할 것이며, 이는 혼합물에서 방출되는 빛의 변화로 측정될 수 있습니다.
테스트한 수백 개의 화합물 중, 바이러스와 세포 사이의 연결을 끊는 데 특히 효과적이었던 세 가지가 눈에 띄었습니다. 이들은 올레아놀릭 산(oleanolic acid), 포인세티폴린 B(poinsettifolin B), 그리고 루스칼콘 III(rhuschalcone III)였습니다. 올레아놀릭 산은 많은 과일과 식물에서 발견되는 유형의 화합물인 반면, 포인세티폴린 B는 카메룬과 가봉의 숲이 원산지인 허브에서 유래했으며, 루스칼콘 III는 남아프리카 공화국에서 발작 치료에 사용되는 관목의 뿌리 껍질에서 추출되었습니다. 연구자들은 이 세 가지 물질이 매우 낮은 농도, 구체적으로 0.5에서 2.4 마이크로몰 사이에서 바이러스 단백질이 인간 수용체에 결합하는 것을 차단한다는 것을 발견했습니다. 중요한 점은, 이들이 면역 체계가 소통하는 데 사용하는 다른 관련 없는 단백질 쌍을 대상으로 테스트했을 때, 식물 화학 물질이 그 과정을 방해하지 않는다는 것을 발견했다는 것입니다. 이는 이 화합물들이 다른 필수적인 생물학적 기능을 방해하지 않고 바이러스를 특정하여 겨냥하는 선택성을 가지고 있음을 시사합니다.
그 후 팀은 이 화합물들이 실제로 살아있는 세포 내에서 바이러스가 증식하는 것을 막을 수 있는지 확인하기 위해 단백질 상호작용 테스트를 넘어 단계로 나아갔습니다. 그들은 원숭이 신장 세포주에 바이러스를 감염시킨 후 식물 화합물을 첨가하여 세포가 생존하는지 관찰했습니다. 올레아놀릭 산과 루스칼콘 III는 모두 낮은 용량에서 세포를 죽이지 않으면서 세포가 생성하는 바이러스의 양을 줄이는 능력을 보여주었습니다. 그러나 포인세티폴린 B는 초기 단백질 결합을 차단하는 데는 효과적이었음에도 불구하고, 이 테스트에서 바이러스의 복제를 막지는 못했습니다. 연구자들은 올레아놀릭 산이 효과적이긴 했지만, 높은 용량에서는 세포에 독성을 나타내어 사용량에 제한이 있다는 점을 언급했습니다. 루스칼콘 III는 테스트된 농도에서 세포에 즉각적인 해를 끼치지 않으면서, 더 약하지만 더 일관되게 바이러스를 억제하는 능력을 보여주었습니다.
이 분자들이 어떻게 작용하는지 이해하기 위해, 연구자들은 컴퓨터 모델을 사용하여 바이러스 스파이크와 인간 수용체가 만나는 공간에 이들이 어떻게 들어맞는지 시각화했습니다. 이러한 시뮬레이션은 세 화합물 모두 바이러스가 부착되는 데 중요한 단백질의 특정 부분과 상호작용함을 보여주었습니다. 모델은 화합물들이 물리적 형태와 화학적 인력의 조합을 통해 결합 부위에 들어맞는다고 제안했으며, 분자의 모양이 주요한 역할을 했습니다. 흥 nghiệm스럽게도, 컴퓨터 모델은 올레아놀릭 산이 고도로 변이된 오미크론 변이를 포함하여 다양한 변이체들 사이에서도 변하지 않고 유지된 바이러스 단백질의 부분에 결합한다는 것을 나타냈습니다. 이는 올레아놀릭 산이 시간이 지나 바이러스가 변하더라도 여전히 효과적일 수 있음을 시사합니다. 반면, 나머지 두 화합물은 새로운 변이체에서 돌연변이가 발생한 단백질 부분과 상호작용하는데, 이는 미래의 변이주들에 대해 효과가 떨어질 수 있음을 의미하지만, 아직 실험실에서 테스트되지는 않았습니다.
연구팀은 또한 루스칼콘 III의 구조를 미세하게 변화시킴으로써 이를 더욱 나은 억제제로 만들 수 있는지 조사했습니다. 컴퓨터 프로그램을 사용하여 수천 개의 유사한 분자를 생성함으로써, 연구자들은 원래의 화합물보다 바이러스-수용체 복합체에 훨씬 더 단단하게 결합하는 것으로 보이는 몇 가지 새로운 후보들을 식별했습니다. 이러한 시뮬레이션은 화학적 구조를 미세하게 조정함으로써 약물의 바이러스 차단 능력을 개선할 수 있음을 시사했습니다. 비록 이 새로운 분자들이 현재 단계에서는 컴퓨터 모델로만 존재하지만, 이들은 화학자들이 천연 화합물의 더 나은 버전을 설계할 수 있는 로드맵을 제공합니다. 이 연구는 아프리카의 약용 식물들이 바이러스성 질환에 맞설 새로운 도구를 찾기 위해 활용될 수 있는 화학적 다양성의 저장고를 보유하고 있으며, 이는 도움이 가장 절실한 공동체들을 위해 현지에서 개발될 수 있는 치료제의 잠재적 원천임을 강조합니다.
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