The Pan-African Natural Products Library compounds oleanolic acid, poinsettifolin B, and rhuschalcone III disrupt SARS-CoV-2 Spike-host ACE2 interactions and SARS-CoV-2 replication
汎アフリカ天然物ライブラリーのスクリーニングにより、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質とACE2の相互作用を選択的に阻害し、ウイルスの複製を抑制するオレアノール酸、ポインセティフォリンB、およびルシュカルコンIIIという3つの化合物が同定され、これらは資源の限られた環境における有望な抗ウイルスリード化合物として提示されている。
原論文は CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) でライセンスされています。 これは以下の論文のAI生成解説です。著者が執筆または承認したものではありません。技術的な正確性については原論文を参照してください。 免責事項の全文を読む
ウイルスは変装と侵入の達人ですが、細胞の特定のドアをノックしなければヒトの細胞に感染することはできません。新型コロナウイルスを引き起こすウイルスにとって、そのドアとは、私たちの細胞表面にあるACE2と呼ばれるタンパク質です。ウイルスは「鍵」であるスパイクタンパク質を携えており、細胞内に侵入するためには、このドアに完璧に適合してロックがかからなければなりません。もし科学者が、その鍵穴を塞いだり、鍵をブロックしたりする物質を見つけることができれば、感染が始まる前に食い止めることができます。これが新しい抗ウイルス薬を探索する背後にある論理であり、ワクチンや近代的な治療へのアクセスが不安定な地域において、この作業はさらに緊急性を増しています。自然界は古くからそのような薬の源となっており、植物が害虫や病気から身を守るために作り出す膨大な化学物質のライブラリを提供してきました。研究者たちは、人類を守るための手がかりを求めて、こうした自然の防御機構に目を向け、アフリカ大陸の豊かな生物多様性を活用して、ウイルスの侵入者と戦う新しい方法を見出そうとしています。
ある科学者チームは、この可能性を探求するために、「パン・アフリカン・ナチュラル・プロダクツ・ライブラリー（Pan-African Natural Products Library）」として知られる特定のコレクションをテストするという試みに乗り出しました。このライブラリーには、アフリカ全土の薬用植物から抽出された500種類以上の純粋な化学化合物が含まれています。研究者たちは、これらの天然物質の中に、ウイルスがヒト細胞に付着する能力を妨害できるものがあるかどうかを確認したいと考えました。彼らは、ウイルスのスパイクタンパク質がヒトの受容体（ACE2）に結合しようとする瞬間に焦点を当てました。これは、ウイルスが細胞内に侵入し、複製を開始するための重要なステップです。これをテストするために、彼らは実験室のシャーレの中で、ウイルスのスパイクタンパク質とヒトの受容体タンパク質を、少量の植物化合物とともに混合しました。もし化合物が機能すれば、これら2つのタンパク質が結合するのを防ぐことができ、その結果は混合物から放出される光の変化によって測定可能となります。
テストされた数百の化合物の中から、ウイルスと細胞の間の接続を切断する上で特に効果的であることが際立っていたものが3つありました。それは、オレアナン酸（oleanolic acid）、ポインセティフォリンB（poinsettifolin B）、そしてルシュカルコンIII（rhuschalcone III）でした。オレアナン酸は多くの果物や植物に含まれるタイプの化合物であり、ポインセティフォリンBはカメルーンやガボンの森林に自生するハーブに由来し、ルシュカルコンIIIは南アフリカでてんかんの治療に使用される低木の樹皮から派生したものです。研究者たちは、これら3つの物質が、非常に低い濃度（具体的には0.5から2.4マイクロモーラーの間）で、ウイルスのタンパク質がヒトの受容体に結合するのを阻止することを発見しました。重要なことに、彼らはこれらの化合物を、免疫系が通信するために使用する別の無関係なタンパク質の一対に対してもテストしましたが、植物化学物質がそのプロセスを妨害しないことも確認しました。このことは、これらの化合物が選択的であり、他の不可欠な生物学的機能を乱すことなく、ウイルスを特異的に標的にしていることを示唆しています。
チームはその後、タンパク質の相互作用テストを超えて、これらの化合物が実際に生きている細胞内でウイルスの増殖を阻止できるかどうかを確認するために進みました。彼らは、サル腎細胞の細胞株にウイルスを感染させ、植物化合物を添加して細胞が生存するかどうかを観察しました。その結果、オレアナン酸とルシュカルコンIIIは、低用量において細胞自体を死滅させることなく、細胞が産生するウイルスの量を減少させる能力の両方を示しました。しかし、ポインセティフォリンBは、最初のタンパク質結合を阻止することには優れていたものの、このテストではウイルスの複製を阻止しませんでした。研究者たちは、オレアナン酸は効果的ではあるものの、高用量では細胞に対して毒性を示すため、使用量に制限があることを指摘しました。ルシュカルコンIIIは、テストされた濃度において、細胞に即座に害を与えることなく、ウイルスを抑制する、より一貫しているものの弱い能力を示しました。
これらの分子がどのように作用するかを理解するために、研究者たちはコンピュータモデルを使用して、ウイルスのスパイクとヒトの受容体が出会う空間に、それらがどのように適合するかを可視化しました。これらのシミュレーションは、これら3つの化合物すべてが、ウイルスが付着するために極めて重要なタンパク質の特定の部分と相互作用していることを示しました。モデルによれば、化合物は物理的な形状と化学的な引力の組み合わせを通じて結合部位に入り込み、分子の形状が主要な役割を果たしていることが示唆されました。興味深いことに、コンピュータモデルは、オレアナン酸が、高度に変異したオミクロン株を含む、ウイルスのさまざまな変異株の間で変わらず維持されている部分に結合することを示しました。これは、オレアナン酸が、ウイルスが時間の経過とともに変化しても、依然として有効である可能性があることを示唆しています。対照的に、他の2つの化合物は、新しい変異株において変異したタンパク質の部分と相互作用しており、これが将来の株に対して効果を低くする可能性があるものの、これはまだラボでのテストは行われていません。
研究チームはまた、ルシュカルコンIIIの構造をわずかに変化させることで、それをさらに優れた阻害剤にできるかどうかについても調査しました。コンピュータプログラムを使用して数千の類似分子を生成することにより、研究者たちは、元の化合物よりもウイルス・受容体複合体にさらに強く結合しそうな新しい候補をいくつか特定しました。これらのシミュレーションは、化学構造を微調整することで、ウイルスをブロックする薬としての能力を向上させられることを示唆しています。これらの新しい分子は現時点ではコンピュータモデルとしてのみ存在していますが、それらは化学者が天然化合物のより優れたバージョンを設計するためのロードマップを提供しています。この研究は、アフリカの薬用植物が、ウイルス性疾患に対する新しいツールを見つけ出すために活用できる、化学的多様性の貯蔵庫を保持していることを強調しており、最も支援を必要とするコミュニティのために現地で開発できる可能性のある治療源を提供しています。
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