The Pan-African Natural Products Library compounds oleanolic acid, poinsettifolin B, and rhuschalcone III disrupt SARS-CoV-2 Spike-host ACE2 interactions and SARS-CoV-2 replication
Screening van de Pan-Afrikaanse Natural Products Library identificeerde drie verbindingen—oleanolzuur, poinsettifolin B en rhuschalcone III—die selectief de interactie tussen het SARS-CoV-2 Spike-eiwit en ACE2 verstoren en virale replicatie remmen, wat veelbelovende antivirale leads biedt voor omgevingen met beperkte middelen.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van het onderstaande artikel. Het is niet geschreven of goedgekeurd door de auteurs. Raadpleeg het oorspronkelijke artikel voor technische nauwkeurigheid. Lees de volledige disclaimer
Virussen zijn meesters in vermomming en indringing, maar ze kunnen een menselijke cel niet infecteren zonder eerst een specifieke deur te vinden om aan te kloppen. Voor het virus dat COVID-19 veroorzaakt, is die deur een eiwit op het oppervlak van onze cellen dat ACE2 wordt genoemd. Het virus draagt een sleutel, een spike-eiwit, dat perfect in deze deur moet passen om toegang te krijgen. Als wetenschappers een stof kunnen vinden die dat slot blokkeert of de sleutel tegenhoudt, kunnen ze de infectie stoppen voordat deze begint. Dit is de logica achter de zoektocht naar nieuwe antivirale medicijnen, een taak die nog urgenter wordt in regio's waar de toegang tot vaccins en moderne behandelingen inconsistent is. De natuur is al lang een bron van dergelijke medicijnen en biedt een enorme bibliotheek aan chemische verbindingen die planten produceren om zichzelf te verdedigen tegen plagen en ziekten. Onderzoekers kijken vaak naar deze natuurlijke verdedigingsmechanismen voor aanwijzingen over hoe ze mensen kunnen beschermen, waarbij ze zich wenden tot de rijke biodiversiteit van het Afrikaanse continent om nieuwe manieren te vinden om virale indringers te bestrijden.
Een team wetenschappers begon dit potentieel te verkennen door een specifieke collectie te testen die bekend staat als de pan-Afrikaanse Natural Products Library. Deze bibliotheek bevat meer dan 500 zuivere chemische verbindingen geëxtraheerd uit medicinale planten die in heel Afrika voorkomen. De onderzoekers wilden zien of een van deze natuurlijke stoffen de bekwaamheid van het virus om zich aan menselijke cellen te hechten kon verstoren. Ze richtten zich op het moment waarop het virale spike-eiwit probeert te binden aan de ACE2-receptor, een cruciale stap die de virusinstroom in de cel en de daaropvolgende replicatie mogelijk maakt. Om dit te testen, mengden ze het virale spike-eiwit en het menselijke receptor-eiwit samen in een laboratoriumschaaltje, samen met kleine hoeveelheden van de plantaardige verbindingen. Als een verbinding werkte, zou het voorkomen dat de twee eiwitten aan elkaar plakken, een resultaat dat gemeten kon worden door een verandering in het licht dat door het mengsel werd uitgezonden.
Van de honderden geteste verbindingen vielen er drie bijzonder effectief op bij het verbreken van de verbinding tussen het virus en de cel. Dit waren oleanolzuur, poinsettifolin B en rhuschalcone III. Oleanolzuur is een type verbinding dat in veel vruchten en planten voorkomt, terwijl poinsettifolin B afkomstig is van een kruid dat inheems is in de bossen van Kameroen en Gabon, en rhuschalcone III is afgeleid van de bast van een struik die in Zuid-Afrika wordt gebruikt om epileptische aanvallen te behandelen. De onderzoekers ontdekten dat deze drie stoffen het virale eiwit bij zeer lage concentraties, specifiek tussen 0,5 en 2,4 micromolair, ervan weerhielden om te binden aan de menselijke receptor. Belangrijk is dat ze deze plantenverbindingen testten tegen een ander, ongerelateerd paar eiwitten dat het immuunsysteem gebruikt om te communiceren, en ontdekten dat de plantenchemische stoffen dat proces niet verstoorden. Dit suggereert dat de verbindingen selectief zijn en specifiek op het virus mikken zonder andere essentiële biologische functies te verstoren.
Het team ging vervolgens verder dan de eiwitinteractietests om te zien of deze verbindingen daadwerkelijk het virus konden stoppen van het vermenigvuldigen binnen levende cellen. Ze infecteerden een lijn van apenniercellen met het virus en voegden de plantenverbindingen toe om te zien of de cellen zouden overleven. Oleanolzuur en rhuschalcone III toonden beide het vermogen om de hoeveelheid virus die door de cellen wordt geproduceerd te verminderen zonder de cellen zelf te doden bij lage doses. Poinsettifolin B stopte echter het virus niet bij de replicatie in deze test, ook al was het goed in het blokkeren van de initiële eiwitbinding. De onderzoekers merkten op dat hoewel oleanolzuur effectief was, het toxisch werd voor de cellen bij hogere doses, wat het gebruik beperkt. Rhuschalcone III vertoonde een consistenter, zij het zwakker, vermogen om het virus te remmen zonder onmiddellijke schade aan de cellen te veroorzaken bij de geteste concentraties.
Om te begrijpen hoe deze moleculen werkten, gebruikten de onderzoekers computermodellen om te visualiseren hoe ze in de ruimte zouden passen waar de virale spike en de menselijke receptor elkaar ontmoeten. Deze simulaties toonden aan dat alle drie de verbindingen interageren met specifieke delen van de eiwitten die cruciaal zijn voor de hechting van het virus. De modellen suggereerden dat de verbindingen in de bindingsplaats passen via een combinatie van fysieke vorm en chemische aantrekking, waarbij de vorm van de moleculen een grote rol speelt. Interessant genoeg gaven de computermodellen aan dat oleanolzuur bindt aan delen van het virale eiwit die hetzelfde zijn gebleven over verschillende varianten van het virus heen, inclusief de sterk gemuteerde Omicron-variant. Dit suggereert dat oleanolzuur effectief kan blijven, zelfs naarmate het virus in de loop van de tijd verandert. In tegenstelling hiertoe interageren de andere twee verbindingen met delen van het eiwit die gemuteerd zijn in nieuwere varianten, wat hen minder effectief kan maken tegen toekomstige stammen, hoewel dit nog niet in het laboratorium is getest.
De studie onderzocht ook of kleine veranderingen aan de structuur van rhuschalcone III het een nog betere inhibitor konden maken. Door computercode te gebruiken om duizenden soortgelijke moleculen te genereren, identificeerden de onderzoekers verschillende nieuwe kandidaten die schijnbaar nog strakker binden aan het virus-receptorcomplex dan de oorspronkelijke verbinding. Deze simulaties suggereerden dat het aanpassen van de chemische structuur de bekwaamheid van het medicijn om het virus te blokkeren kon verbeteren. Hoewel deze nieuwe moleculen zich op dit stadium alleen als computermodellen voordoen, bieden ze een routekaart voor chemici om betere versies van de natuurlijke verbindingen te ontwerpen. Het werk benadrukt dat de medicinale planten van Afrika een reservoir aan chemische diversiteit bezitten die kan worden aangewend om nieuwe instrumenten tegen virale ziekten te vinden, wat een potentiële bron van behandeling biedt die lokaal kan worden ontwikkeld voor de gemeenschappen die dit het hardst nodig hebben.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.