The Pan-African Natural Products Library compounds oleanolic acid, poinsettifolin B, and rhuschalcone III disrupt SARS-CoV-2 Spike-host ACE2 interactions and SARS-CoV-2 replication
Le criblage de la bibliothèque panafricaine de produits naturels a identifié trois composés — l'acide oléanolique, la poinsettifoline B et la rhuschalcone III — qui perturbent sélectivement les interactions Spike-ACE2 du SARS-CoV-2 et inhibent la réplication virale, offrant ainsi des pistes antivirales prometteuses pour les milieux à ressources limitées.
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Les virus sont des maîtres du déguisement et de l'intrusion, mais ils ne peuvent infecter une cellule humaine sans d'abord trouver une porte spécifique sur laquelle frapper. Pour le virus responsable de la COVID-19, cette porte est une protéine à la surface de nos cellules appelée ACE2. Le virus transporte une clé, la protéine de pointe (spike), qui doit s'insérer parfaitement dans cette porte pour permettre l'entrée. Si les scientifiques parviennent à trouver une substance capable de bloquer cette serrure ou de barrer la route à la clé, ils peuvent arrêter l'infection avant qu'elle ne commence. C'est la logique derrière la recherche de nouveaux médicaments antiviraux, une tâche qui devient encore plus urgente dans les régions où l'accès aux vaccins et aux traitements modernes est irrégulier. La nature est depuis longtemps une source de tels médicaments, offrant une vaste bibliothèque de composés chimiques produits par les plantes pour se défendre contre les parasites et les maladies. Les chercheurs se tournent souvent vers ces défenses naturelles pour trouver des indices sur la manière de protéger les humains, puisant dans la riche biodiversité du continent africain pour trouver de nouvelles façons de lutter contre les envahisseurs viraux.
Une équipe de scientifiques s'est lancée dans l'exploration de ce potentiel en testant une collection spécifique connue sous le nom de bibliothèque de produits naturels panafricains (pan-African Natural Products Library). Cette bibliothèque contient plus de 500 composés chimiques purs extraits de plantes médicinales trouvées à travers l'Afrique. Les chercheurs voulaient voir si l'une de ces substances naturelles pouvait interférer avec la capacité du virus à se lier aux cellules humaines. Ils se sont concentrés sur le moment où la protéine de pointe virale tente de se lier au récepteur ACE2, une étape critique qui permet au virus d'entrer dans la cellule et de commencer à se répliquer. Pour tester cela, ils ont mélangé la protéine de pointe virale et la protéine du récepteur humain dans une boîte de Pétri, en y ajoutant de petites quantités de composés végétaux. Si un composé fonctionnait, il empêcherait les deux protéines de s'attacher, un résultat qui pourrait être mesuré par un changement de la lumière émise par le mélange.
Parmi les centaines de composés testés, trois se sont distingués par leur efficacité particulière à rompre la connexion entre le virus et la cellule. Il s'agissait de l'acide oléanolique, de la poinsettifoline B et de la rhuschalcone III. L'acide oléanolique est un type de composé présent dans de nombreux fruits et plantes, tandis que la poinsettifoline B provient d'une herbe indigène des forêts du Cameroun et du Gabon, et la rhuschalcone III est dérivée de l'écorce de la racine d'un arbuste utilisé en Afrique du Sud pour traiter les crises d'épilepsie. Les chercheurs ont constaté que ces trois substances empêchaient la protéine virale de se lier au récepteur humain à de très faibles concentrations, spécifiquement entre 0,5 et 2,4 micromolaires. De plus, ils ont testé ces composés contre une autre paire de protéines sans rapport, utilisées par le système immunitaire pour communiquer, et ont constaté que les produits chimiques végétaux n'interféraient pas avec ce processus. Cela suggère que les composés sont sélectifs, ciblant spécifiquement le virus sans perturber d'autres fonctions biologiques essentielles.
L'équipe est ensuite passée des tests d'interaction protéique pour voir si ces composés pouvaient réellement empêcher le virus de se multiplier à l'intérieur de cellules vivantes. Ils ont infecté une lignée de cellules de rein de singe avec le virus et ont ajouté les composés végétaux pour voir si les cellules survivaient. L'acide oléanolique et la rhuschalcone III ont tous deux montré la capacité de réduire la quantité de virus produite par les cellules sans tuer les cellules elles-mêmes à de faibles doses. La poinsettifoline B, cependant, n'a pas empêché la réplication du virus lors de ce test, bien qu'elle ait été efficace pour bloquer la liaison protéique initiale. Les chercheurs ont noté que, bien que l'acide oléanolique soit efficace, il devenait toxique pour les cellules à des doses plus élevées, ce qui limite la quantité pouvant être utilisée. La rhuschalcone III a montré une capacité plus constante, bien que plus faible, à inhiber le virus sans causer de dommages immédiats aux cellules aux concentrations testées.
Pour comprendre comment ces molécules fonctionnaient, les chercheurs ont utilisé des modèles informatiques pour visualiser comment elles pourraient s'insérer dans l'espace où la pointe virale et le récepteur humain se rejoignent. Ces simulations ont montré que les trois composés interagissent avec des parties spécifiques des protéines qui sont cruciales pour l'attachement du virus. Les modèles ont suggéré que les composés s'insèrent dans le site de liaison grâce à une combinaison de forme physique et d'attraction chimique, la forme des molécules jouant un rôle majeur. Curieusement, les modèles informatiques ont indiqué que l'acide oléanolique se lie à des parties de la protéine virale qui sont restées inchangées à travers les différents variants du virus, y compris le variant Omicron hautement muté. Cela suggère que l'acide oléanolique pourrait rester efficace même lorsque le virus change au fil du temps. En revanche, les deux autres composés interagissent avec des parties de la protéine qui ont muté dans les nouveaux variants, ce qui pourrait les rendre moins efficaces contre les futures souches, bien que cela n'ait pas encore été testé en laboratoire.
L'étude a également examiné si de petites modifications de la structure de la rhuschalcone III pouvaient en faire un inhibiteur encore meilleur. En utilisant des programmes informatiques pour générer des milliers de molécules similaires, les chercheurs ont identifié plusieurs nouveaux candidats qui semblaient se lier encore plus étroitement au complexe virus-récepteur que le composé original. Ces simulations ont suggéré qu'en ajustant la structure chimique, on pourrait améliorer la capacité du médicament à bloquer le virus. Bien que ces nouvelles molécules n'existent que sous forme de modèles informatiques à ce stade, elles offrent une feuille de route aux chimistes pour concevoir de meilleures versions des composés naturels. Ce travail souligne que les plantes médicinales d'Afrique détiennent un réservoir de diversité chimique qui peut être exploité pour trouver de nouveaux outils contre les maladies virales, fournissant une source potentielle de traitement qui pourrait être développée localement pour les communautés qui en ont le plus besoin.
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